nature.com වෙත පිවිසීම ගැන ඔබට ස්තූතියි. ඔබ භාවිතා කරන බ්‍රව්සර් අනුවාදයේ සීමිත CSS සහාය ඇත. හොඳම අත්දැකීම සඳහා, නවතම බ්‍රව්සර් අනුවාදය භාවිතා කරන ලෙස අපි නිර්දේශ කරමු (නැතහොත් Internet Explorer හි අනුකූලතා මාදිලිය අක්‍රිය කරන්න). ඊට අමතරව, අඛණ්ඩ සහාය සහතික කිරීම සඳහා, මෙම වෙබ් අඩවියට විලාසයන් හෝ JavaScript ඇතුළත් නොවේ.
සින්තන් 3-(ඇන්ත්‍රසෙන්-9-yl)-2-සයනොඇක්‍රිලොයිල් ක්ලෝරයිඩ් 4 සංස්ලේෂණය කරන ලද අතර විවිධ නයිට්‍රජන් නියුක්ලියෝෆයිල සමඟ ප්‍රතික්‍රියාව හරහා ඉතා ක්‍රියාකාරී විෂම චක්‍රීය සංයෝග සංස්ලේෂණය කිරීමට භාවිතා කරන ලදී. එක් එක් සංස්ලේෂණය කරන ලද විෂම චක්‍රීය සංයෝගයේ ව්‍යුහය වර්ණාවලීක්ෂ සහ මූලද්‍රව්‍ය විශ්ලේෂණය භාවිතයෙන් හොඳින් සංලක්ෂිත කරන ලදී. නව විෂම චක්‍රීය සංයෝග දහතුනෙන් දහයක් බහු ඖෂධ-ප්‍රතිරෝධී බැක්ටීරියා (MRSA) වලට එරෙහිව දිරිගන්වන කාර්යක්ෂමතාව පෙන්නුම් කළේය. ඒවා අතර, සංයෝග 6, 7, 10, 13b සහ 14 සෙන්ටිමීටර 4 ට ආසන්න නිෂේධන කලාප සහිත ඉහළම ප්‍රතිබැක්ටීරීය ක්‍රියාකාරිත්වය පෙන්නුම් කළේය. කෙසේ වෙතත්, අණුක ඩොකින් අධ්‍යයනවලින් හෙළි වූයේ සංයෝගවලට MRSA ප්‍රතිරෝධය සඳහා ප්‍රධාන ඉලක්කයක් වන පෙනිසිලින්-බන්ධන ප්‍රෝටීන් 2a (PBP2a) සමඟ විවිධ බන්ධන සම්බන්ධතා ඇති බවයි. 7, 10 සහ 14 වැනි සමහර සංයෝග සම-ස්ඵටිකීකරණය කරන ලද ක්විනාසොලිනෝන් ලිගන්ඩ් හා සසඳන විට PBP2a හි ක්‍රියාකාරී ස්ථානයේ ඉහළ බන්ධන සම්බන්ධතාවයක් සහ අන්තර්ක්‍රියා ස්ථායිතාවයක් පෙන්නුම් කළේය. ඊට වෙනස්ව, 6 සහ 13b සංයෝගවලට අඩු ඩොකින් ලකුණු තිබුණත් තවමත් සැලකිය යුතු ප්‍රතිබැක්ටීරීය ක්‍රියාකාරකම් පෙන්නුම් කළ අතර, සංයෝග 6 හි අවම MIC (9.7 μg/100 μL) සහ MBC (78.125 μg/100 μL) අගයන් තිබුණි. ඩොකින් විශ්ලේෂණයෙන් හයිඩ්‍රජන් බන්ධනය සහ π-ස්ටැකින් ඇතුළු ප්‍රධාන අන්තර්ක්‍රියා අනාවරණය විය, විශේෂයෙන් Lys 273, Lys 316 සහ Arg 298 වැනි අපද්‍රව්‍ය සමඟ, PBP2a හි ස්ඵටික ව්‍යුහයේ සම-ස්ඵටිකීකරණය කරන ලද ලිගන්ඩ් සමඟ අන්තර්ක්‍රියා කරන බව හඳුනාගෙන ඇත. PBP2a හි එන්සයිම ක්‍රියාකාරිත්වය සඳහා මෙම අපද්‍රව්‍ය අත්‍යවශ්‍ය වේ. මෙම ප්‍රතිඵලවලින් පෙනී යන්නේ සංස්ලේෂණය කරන ලද සංයෝග පොරොන්දු වූ MRSA විරෝධී ඖෂධ ලෙස සේවය කළ හැකි බවත්, ඵලදායී චිකිත්සක අපේක්ෂකයින් හඳුනා ගැනීම සඳහා ජෛව විශ්ලේෂණයන් සමඟ අණුක ඩොකින් කිරීම ඒකාබද්ධ කිරීමේ වැදගත්කම ඉස්මතු කරන බවත්ය.
මෙම සියවසේ මුල් වසර කිහිපය තුළ, පර්යේෂණ උත්සාහයන් ප්‍රධාන වශයෙන් අවධානය යොමු කළේ පහසුවෙන් ලබා ගත හැකි ආරම්භක ද්‍රව්‍ය භාවිතයෙන් ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරකම් සහිත නව්‍ය විෂම චක්‍රීය පද්ධති කිහිපයක සංස්ලේෂණය සඳහා නව, සරල ක්‍රියා පටිපාටි සහ ක්‍රම සංවර්ධනය කිරීම කෙරෙහි ය.
ඇක්‍රිලෝනයිට්‍රයිල් කොටස් බොහෝ කැපී පෙනෙන විෂම චක්‍රීය පද්ධතිවල සංස්ලේෂණය සඳහා වැදගත් ආරම්භක ද්‍රව්‍ය ලෙස සැලකේ, මන්ද ඒවා ඉතා ප්‍රතික්‍රියාශීලී සංයෝග වේ. එපමණක් නොව, ඖෂධ අතරමැදි1,2,3, HIV විරෝධී පූර්වගාමීන්, ප්‍රතිවෛරස්, පිළිකා නාශක, ප්‍රතිබැක්ටීරීය, විෂාදනාශක සහ ප්‍රතිඔක්සිකාරක කාරක4,5,6,7,8,9,10 වැනි ඖෂධීය යෙදුම් ක්ෂේත්‍රයේ අත්‍යවශ්‍ය නිෂ්පාදන සංවර්ධනය හා සංස්ලේෂණය සඳහා 2-සයනොඇක්‍රිලෝයිල් ක්ලෝරයිඩ් ව්‍යුත්පන්නයන් මෑත වසරවලදී බහුලව භාවිතා කර ඇත. මෑතකදී, ඇන්ත්‍රසීන් සහ එහි ව්‍යුත්පන්නයන්, ඒවායේ ප්‍රතිජීවක, පිළිකා නාශක11,12, ප්‍රතිබැක්ටීරීය13,14,15 සහ කෘමිනාශක ගුණ16,17 ඇතුළු ජීව විද්‍යාත්මක කාර්යක්ෂමතාව කෙරෙහි වැඩි අවධානයක් යොමු වී ඇත18,19,20,21. ඇක්‍රිලෝනයිට්‍රයිල් සහ ඇන්ත්‍රසීන් කොටස් අඩංගු ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී සංයෝග රූප 1 සහ 2 හි දක්වා ඇත.
ලෝක සෞඛ්‍ය සංවිධානයට (WHO) (2021) අනුව, ක්ෂුද්‍ර ජීවී ප්‍රතිරෝධය (AMR) සෞඛ්‍යයට සහ සංවර්ධනයට ගෝලීය තර්ජනයකි22,23,24,25. රෝගීන් සුව කළ නොහැකි අතර, එහි ප්‍රතිඵලයක් ලෙස දිගු කාලයක් රෝහල් ගත වීමට සහ මිල අධික ඖෂධ අවශ්‍ය වීමට මෙන්ම මරණ හා ආබාධිතභාවය වැඩි වීමටද හේතු වේ. ඵලදායී ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක නොමැතිකම බොහෝ විට විවිධ ආසාදන සඳහා ප්‍රතිකාර අසාර්ථක වීමට හේතු වේ, විශේෂයෙන් රසායනික චිකිත්සාව සහ ප්‍රධාන සැත්කම් අතරතුර.
ලෝක සෞඛ්‍ය සංවිධානයේ 2024 වාර්තාවට අනුව, මෙතිසිලින්-ප්‍රතිරෝධී ස්ටැෆිලොකොකස් ඕරියස් (MRSA) සහ E. coli ප්‍රමුඛතා රෝග කාරක ලැයිස්තුවට ඇතුළත් කර ඇත. බැක්ටීරියා දෙකම බොහෝ ප්‍රතිජීවක වලට ප්‍රතිරෝධී වන බැවින් ඒවා ප්‍රතිකාර කිරීමට සහ පාලනය කිරීමට අපහසු ආසාදන නියෝජනය කරන අතර, මෙම ගැටලුව විසඳීම සඳහා නව සහ ඵලදායී ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී සංයෝග සංවර්ධනය කිරීමේ හදිසි අවශ්‍යතාවයක් පවතී. ඇන්ත්‍රසීන් සහ එහි ව්‍යුත්පන්නයන් ග්‍රෑම්-ධනාත්මක සහ ග්‍රෑම්-ඍණ බැක්ටීරියා යන දෙකටම ක්‍රියා කළ හැකි ප්‍රසිද්ධ ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක වේ. මෙම අධ්‍යයනයේ අරමුණ වන්නේ සෞඛ්‍යයට අනතුරුදායක මෙම රෝග කාරක වලට එරෙහිව සටන් කළ හැකි නව ව්‍යුත්පන්නයක් සංස්ලේෂණය කිරීමයි.
ලෝක සෞඛ්‍ය සංවිධානය (WHO) වාර්තා කරන්නේ බොහෝ බැක්ටීරියා රෝග කාරක බහු ප්‍රතිජීවක වලට ප්‍රතිරෝධී වන බවයි, ඒ අතර ප්‍රජාව සහ සෞඛ්‍ය සේවා සැකසුම් තුළ ආසාදන සඳහා පොදු හේතුවක් වන මෙතිසිලින්-ප්‍රතිරෝධී ස්ටැෆිලොකොකස් ඕරියස් (MRSA) ද ඇතුළත් වේ. MRSA ආසාදන ඇති රෝගීන්ට ඖෂධ-ප්‍රතිරෝධී ආසාදන ඇති අයට වඩා 64% කින් වැඩි මරණ අනුපාතයක් ඇති බව වාර්තා වේ. ඊට අමතරව, E. coli ගෝලීය අවදානමක් ඇති කරයි, මන්ද කාබපෙනම්-ප්‍රතිරෝධී එන්ටරොබැක්ටීරියාසී (එනම්, E. coli) ට එරෙහිව ඇති අවසාන ආරක්ෂක මාර්ගය කොලිස්ටින් වන නමුත් කොලිස්ටින්-ප්‍රතිරෝධී බැක්ටීරියා මෑතකදී රටවල් කිහිපයක වාර්තා වී ඇත. 22,23,24,25
එබැවින්, ලෝක සෞඛ්‍ය සංවිධානයේ ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී ප්‍රතිරෝධය පිළිබඳ ගෝලීය ක්‍රියාකාරී සැලැස්මට අනුව, නව ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක සොයා ගැනීම සහ සංස්ලේෂණය කිරීම සඳහා හදිසි අවශ්‍යතාවයක් පවතී. ප්‍රතිබැක්ටීරීය27, ප්‍රති-දිලීර28, පිළිකා නාශක29 සහ ප්‍රතිඔක්සිකාරක30 කාරක ලෙස ඇන්ත්‍රසීන් සහ ඇක්‍රිලෝනිට්‍රයිල් වල ඇති විශාල විභවය ප්‍රකාශිත පත්‍රිකා ගණනාවකින් ඉස්මතු කර ඇත. මේ සම්බන්ධයෙන්, මෙම ව්‍යුත්පන්න මෙතිසිලින්-ප්‍රතිරෝධී ස්ටැෆිලොකොකස් ඕරියස් (MRSA) වලට එරෙහිව භාවිතා කිරීම සඳහා හොඳ අපේක්ෂකයින් බව පැවසිය හැකිය.
පෙර සාහිත්‍ය සමාලෝචන මෙම පන්තිවල නව ව්‍යුත්පන්න සංස්ලේෂණය කිරීමට අපව පෙළඹවීය. එබැවින්, වර්තමාන අධ්‍යයනයේ අරමුණ වූයේ ඇන්ත්‍රසීන් සහ ඇක්‍රිලෝනිට්‍රයිල් කොටස් අඩංගු නව විෂම චක්‍රීය පද්ධති සංවර්ධනය කිරීම, ඒවායේ ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී සහ ප්‍රතිබැක්ටීරීය කාර්යක්ෂමතාව ඇගයීම සහ අණුක ඩොකින් කිරීම මගින් පෙනිසිලින්-බන්ධන ප්‍රෝටීන් 2a (PBP2a) සමඟ ඒවායේ විභව බන්ධන අන්තර්ක්‍රියා විමර්ශනය කිරීමයි. පෙර අධ්‍යයනයන් මත පදනම්ව, වර්තමාන අධ්‍යයනය ප්‍රබල PBP2a නිෂේධනීය ක්‍රියාකාරකම් සහිත පොරොන්දු වූ ප්‍රති-මෙතිසිලින්-ප්‍රතිරෝධී ස්ටැෆිලොකොකස් ඕරියස් (MRSA) කාරක හඳුනා ගැනීම සඳහා විෂම චක්‍රීය පද්ධතිවල සංස්ලේෂණය, ජීව විද්‍යාත්මක ඇගයීම සහ පරිගණක විශ්ලේෂණය දිගටම කරගෙන ගියේය31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
අපගේ වර්තමාන පර්යේෂණය ඇන්ත්‍රසීන් සහ ඇක්‍රිලෝනිට්‍රයිල් කොටස් අඩංගු නව විෂම චක්‍රීය සංයෝගවල සංස්ලේෂණය සහ ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී ඇගයීම කෙරෙහි අවධානය යොමු කරයි. 3-(ඇන්ත්‍රසීන්-9-yl)-2-සයනොඇක්‍රිලොයිල් ක්ලෝරයිඩ් 4 සකස් කර නව විෂම චක්‍රීය පද්ධති ගොඩනැගීම සඳහා ගොඩනැගිලි ඒකකයක් ලෙස භාවිතා කරන ලදී.
වර්ණාවලි දත්ත භාවිතයෙන් සංයෝග 4 හි ව්‍යුහය තීරණය කරන ලදී. 1H-NMR වර්ණාවලිය 9.26 ppm හි CH= හි පැවැත්ම පෙන්නුම් කළේය, IR වර්ණාවලිය 1737 cm−1 හි කාබොනයිල් කාණ්ඩයක් සහ 2224 cm−1 හි සයනෝ කාණ්ඩයක් පෙන්නුම් කළේය, සහ 13CNMR වර්ණාවලිය ද යෝජිත ව්‍යුහය තහවුරු කළේය (පර්යේෂණාත්මක කොටස බලන්න).
3-(ඇන්ත්‍රසීන්-9-yl)-2-සයනොඇක්‍රිලොයිල් ක්ලෝරයිඩ් 4 සංස්ලේෂණය සිදු කරන ලද්දේ ඇරෝමැටික කාණ්ඩ 250, 41, 42, 53 එතනොලික් සෝඩියම් හයිඩ්‍රොක්සයිඩ් ද්‍රාවණය (10%) සමඟ ජල විච්ඡේදනය කිරීමෙන් අම්ල 354, 45, 56 ලබා දීමෙනි. ඉන්පසු ඒවා ජල ස්නානයක තයොනයිල් ක්ලෝරයිඩ් සමඟ ප්‍රතිකාර කර ඉහළ අස්වැන්නක් (88.5%) ඇක්‍රිලොයිල් ක්ලෝරයිඩ් ව්‍යුත්පන්න 4 ලබා දෙන ලදී. රූපය 3 හි පෙන්වා ඇති පරිදි.
අපේක්ෂිත ප්‍රතිබැක්ටීරීය කාර්යක්ෂමතාවයෙන් යුත් නව විෂම චක්‍රීය සංයෝග නිර්මාණය කිරීම සඳහා, විවිධ ඩයිනූක්ලියෝෆයිල් සමඟ ඇසිල් ක්ලෝරයිඩ් 4 ප්‍රතික්‍රියාව සිදු කරන ලදී.
අම්ල ක්ලෝරයිඩ් 4 පැයක් සඳහා 0° හි හයිඩ්‍රසීන් හයිඩ්‍රේට් සමඟ ප්‍රතිකාර කරන ලදී. අවාසනාවකට මෙන්, පිරසොලෝන් 5 ලබා ගැනීමට නොහැකි විය. නිෂ්පාදිතය වර්ණාවලි දත්ත මගින් තහවුරු කරන ලද ව්‍යුහය ඇක්‍රිලමයිඩ් ව්‍යුත්පන්නයකි. එහි IR වර්ණාවලිය 1720 cm−1 හි C=O, 2228 cm−1 හි C≡N සහ 3424 cm−1 හි NH අවශෝෂණ කලාප පෙන්නුම් කළේය. 1H-NMR වර්ණාවලිය 9.3 ppm හි ඔලෙෆින් ප්‍රෝටෝන සහ NH ප්‍රෝටෝන වල හුවමාරු ඒකීය සංඥාවක් පෙන්නුම් කළේය (පර්යේෂණාත්මක අංශය බලන්න).
හොඳ අස්වැන්නක් (77%) ලබා දීම සඳහා අම්ල ක්ලෝරයිඩ් 4 මවුල දෙකක් ෆීනයිල්හයිඩ්‍රසීන් මවුලයක් සමඟ ප්‍රතික්‍රියා කරන ලදී (රූපය 5). 1691 සහ 1671 cm−1 හි C=O කාණ්ඩ දෙකක අවශෝෂණය, 2222 cm−1 හි CN කාණ්ඩයේ අවශෝෂණය සහ 3245 cm−1 හි NH කාණ්ඩයේ අවශෝෂණය පෙන්නුම් කළ අධෝරක්ත වර්ණාවලීක්ෂ දත්ත මගින් 7 හි ව්‍යුහය තහවුරු කරන ලද අතර, එහි 1H-NMR වර්ණාවලිය CH කාණ්ඩය 9.15 සහ 8.81 ppm හි සහ NH ප්‍රෝටෝනය 10.88 ppm හි පෙන්නුම් කළේය (පර්යේෂණාත්මක කොටස බලන්න).
මෙම අධ්‍යයනයේ දී, ඇසිල් ක්ලෝරයිඩ් 4 හි 1,3-ඩයිනියුක්ලියෝෆයිල් සමඟ ප්‍රතික්‍රියාව විමර්ශනය කරන ලදී. කාමර උෂ්ණත්වයේ දී පාදම ලෙස TEA සමඟ 1,4-ඩයොක්සේන් හි 2-ඇමයිනොපිරිඩීන් සමඟ ඇසිල් ක්ලෝරයිඩ් 4 ප්‍රතිකාර කිරීමෙන් ඇක්‍රිලමයිඩ් ව්‍යුත්පන්න 8 (රූපය 5) ලබා දෙන ලද අතර, එහි ව්‍යුහය වර්ණාවලි දත්ත භාවිතයෙන් හඳුනා ගන්නා ලදී. IR වර්ණාවලි මගින් 2222 cm−1 දී සයනෝ දිගු වන අවශෝෂණ පටි, 3148 cm−1 දී NH සහ 1665 cm−1 දී කාබොනයිල් පෙන්නුම් කරන ලදී; 1H NMR වර්ණාවලි මගින් 9.14 ppm දී ඔලෙෆින් ප්‍රෝටෝන පවතින බව තහවුරු කරන ලදී (පර්යේෂණාත්මක අංශය බලන්න).
සංයෝගය 4 තයෝරියා සමඟ ප්‍රතික්‍රියා කර පිරිමිඩිනෙතියොන් 9 ලබා දෙයි; සංයෝගය 4 තයෝසෙමිකාර්බසයිඩ් සමඟ ප්‍රතික්‍රියා කර තයෝපිරසෝල් ව්‍යුත්පන්න 10 ලබා දෙයි (රූපය 5). සංයෝග 9 සහ 10 හි ව්‍යුහයන් වර්ණාවලි සහ මූලද්‍රව්‍ය විශ්ලේෂණය මගින් තහවුරු කරන ලදී (පර්යේෂණාත්මක කොටස බලන්න).
ටෙට්‍රසීන්-3-තයෝල් 11, 1,4-ඩයිනියුක්ලියෝෆයිල් ලෙස තයොකාබසයිඩ් සමඟ සංයෝගය 4 ප්‍රතික්‍රියා කිරීමෙන් සකස් කරන ලදී (රූපය 5), සහ එහි ව්‍යුහය වර්ණාවලීක්ෂය සහ මූලද්‍රව්‍ය විශ්ලේෂණය මගින් තහවුරු කරන ලදී. අධෝරක්ත වර්ණාවලියේදී, C=N බන්ධනය 1619 cm−1 හි දිස් විය. ඒ සමඟම, එහි 1H-NMR වර්ණාවලිය 7.78–8.66 ppm හි ඇරෝමැටික ප්‍රෝටෝන සහ 3.31 ppm හි SH ප්‍රෝටෝන වල බහු තහඩු සංඥා රඳවා ගත්තේය (පර්යේෂණාත්මක අංශය බලන්න).
ඇක්‍රිලොයිල් ක්ලෝරයිඩ් 4, 1,2-ඩයමිනොබෙන්සීන්, 2-ඇමයිනොතියෝෆීනෝල්, ඇන්ත්‍රැනිලික් අම්ලය, 1,2-ඩයමිනොඑතේන් සහ එතනොලමයින් සමඟ 1,4-ඩයිනියුක්ලියෝෆයිල් ලෙස ප්‍රතික්‍රියා කර නව විෂම චක්‍රීය පද්ධති සාදයි (13–16).
මෙම අලුතින් සංස්ලේෂණය කරන ලද සංයෝගවල ව්‍යුහයන් වර්ණාවලි සහ මූලද්‍රව්‍ය විශ්ලේෂණය මගින් තහවුරු කරන ලදී (පර්යේෂණාත්මක කොටස බලන්න). 2-හයිඩ්‍රොක්සිෆීනයිලැක්‍රිලමයිඩ් ව්‍යුත්පන්නය 17 ඩයිනක්ලියෝෆයිල් ලෙස 2-ඇමයිනොෆීනෝල් ​​සමඟ ප්‍රතික්‍රියා කිරීමෙන් ලබා ගන්නා ලදී (රූපය 6), සහ එහි ව්‍යුහය වර්ණාවලි සහ මූලද්‍රව්‍ය විශ්ලේෂණය මගින් තහවුරු කරන ලදී. සංයෝග 17 හි අධෝරක්ත වර්ණාවලිය C=O සහ C≡N සංඥා පිළිවෙලින් 1681 සහ 2226 cm−1 හි දිස් වූ බව පෙන්නුම් කළේය. මේ අතර, එහි 1H-NMR වර්ණාවලිය ඔලෙෆින් ප්‍රෝටෝනයේ ඒකීය සංඥාව 9.19 ppm හි රඳවා ගත් අතර OH ප්‍රෝටෝනය 9.82 ppm හි දිස් විය (පර්යේෂණාත්මක කොටස බලන්න).
කාමර උෂ්ණත්වයේ දී ඩයොක්සේන් ද්‍රාවකයක් ලෙස සහ TEA උත්ප්‍රේරකයක් ලෙස එක් නියුක්ලියෝෆයිලයක් (උදා: එතිලමයින්, 4-ටොලුයිඩින් සහ 4-මෙතොක්සියානිලීන්) සමඟ අම්ල ක්ලෝරයිඩ් 4 ප්‍රතික්‍රියාව මගින් හරිත ස්ඵටික ඇක්‍රිලමයිඩ් ව්‍යුත්පන්න 18, 19a සහ 19b ලබා දෙන ලදී. 18, 19a සහ 19b සංයෝගවල මූලද්‍රව්‍ය සහ වර්ණාවලි දත්ත මෙම ව්‍යුත්පන්නවල ව්‍යුහයන් තහවුරු කළේය (පර්යේෂණාත්මක කොටස බලන්න) (රූපය 7).
විවිධ කෘතිම සංයෝගවල ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක ක්‍රියාකාරිත්වය පරීක්ෂා කිරීමෙන් පසු, වගුව 1 සහ රූපය 8 හි පෙන්වා ඇති පරිදි විවිධ ප්‍රතිඵල ලබා ගන්නා ලදී (රූප ගොනුව බලන්න). පරීක්ෂා කරන ලද සියලුම සංයෝග ග්‍රෑම්-ධනාත්මක බැක්ටීරියාව MRSA ට එරෙහිව විවිධ මට්ටමේ නිෂේධනයක් පෙන්නුම් කළ අතර, ග්‍රෑම්-ඍණ බැක්ටීරියාව Escherichia coli සියලුම සංයෝගවලට සම්පූර්ණ ප්‍රතිරෝධයක් පෙන්නුම් කළේය. MRSA ට එරෙහිව නිෂේධන කලාපයේ විෂ්කම්භය මත පදනම්ව පරීක්ෂා කරන ලද සංයෝග කාණ්ඩ තුනකට බෙදිය හැකිය. පළමු කාණ්ඩය වඩාත් ක්‍රියාකාරී වූ අතර සංයෝග පහකින් සමන්විත විය (6, 7, 10, 13b සහ 14). මෙම සංයෝගවල නිෂේධන කලාපයේ විෂ්කම්භය සෙන්ටිමීටර 4 ට ආසන්න විය; මෙම කාණ්ඩයේ වඩාත්ම ක්‍රියාකාරී සංයෝග 6 සහ 13b සංයෝග විය. දෙවන කාණ්ඩය මධ්‍යස්ථව ක්‍රියාකාරී වූ අතර තවත් සංයෝග පහකින් සමන්විත විය (11, 13a, 15, 18 සහ 19a). මෙම සංයෝගවල නිෂේධන කලාපය සෙන්ටිමීටර 3.3 සිට 3.65 දක්වා පරාසයක පැවති අතර සංයෝගය 11 විශාලතම නිෂේධන කලාපය සෙන්ටිමීටර 3.65 ± 0.1 කි. අනෙක් අතට, අවසාන කාණ්ඩයේ අවම ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරිත්වය (සෙ.මී. 3 ට අඩු) සහිත සංයෝග තුනක් (8, 17 සහ 19b) අඩංගු විය. රූපය 9 හි විවිධ නිෂේධන කලාපවල ව්‍යාප්තිය පෙන්වයි.
පරීක්ෂා කරන ලද සංයෝගවල ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරිත්වය පිළිබඳ වැඩිදුර විමර්ශනය සඳහා එක් එක් සංයෝගය සඳහා MIC සහ MBC තීරණය කිරීම ඇතුළත් විය. ප්‍රතිඵල තරමක් වෙනස් විය (වගු 2, 3 සහ රූපය 10 හි පෙන්වා ඇති පරිදි (රූප ගොනුව බලන්න)), සංයෝග 7, 11, 13a සහ 15 පැහැදිලිවම හොඳම සංයෝග ලෙස නැවත වර්ගීකරණය කර ඇත. ඒවාට එකම අඩුම MIC සහ MBC අගයන් තිබුණි (39.06 μg/100 μL). 7 සහ 8 සංයෝගවල අඩු MIC අගයන් (9.7 μg/100 μL) තිබුණද, ඒවායේ MBC අගයන් වැඩි විය (78.125 μg/100 μL). එබැවින්, ඒවා කලින් සඳහන් කළ සංයෝගවලට වඩා දුර්වල ලෙස සැලකේ. කෙසේ වෙතත්, මෙම සංයෝග හය පරීක්ෂා කරන ලද ඒවායින් වඩාත්ම ඵලදායී විය, මන්ද ඒවායේ MBC අගයන් 100 μg/100 μL ට වඩා අඩුය.
(10, 14, 18 සහ 19b) සංයෝග අනෙකුත් පරීක්‍ෂා කරන ලද සංයෝග හා සසඳන විට අඩු ක්‍රියාකාරී විය, මන්ද ඒවායේ MBC අගයන් 156 සිට 312 μg/100 μL දක්වා පරාසයක පැවතුනි. අනෙක් අතට, සංයෝග (8, 17 සහ 19a) ඉහළම MBC අගයන් (පිළිවෙලින් 625, 625 සහ 1250 μg/100 μL) ඇති බැවින් ඒවා අවම වශයෙන් පොරොන්දු විය.
අවසාන වශයෙන්, වගුව 3 හි දක්වා ඇති ඉවසීමේ මට්ටම් අනුව, පරීක්ෂා කරන ලද සංයෝග ඒවායේ ක්‍රියාකාරී ආකාරය මත පදනම්ව කාණ්ඩ දෙකකට බෙදිය හැකිය: බැක්ටීරියා නාශක බලපෑමක් ඇති සංයෝග (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) සහ ප්‍රතිබැක්ටීරීය බලපෑමක් ඇති සංයෝග (6, 13b, 14, 17, 19a). ඒවා අතර, ඉතා අඩු සාන්ද්‍රණයකින් (39.06 μg/100 μL) ඝාතන ක්‍රියාකාරකම් පෙන්නුම් කරන සංයෝග 7, 11, 13a සහ 15 වඩාත් කැමති වේ.
පරීක්ෂා කරන ලද සංයෝග දහතුනෙන් දහයක් ප්‍රතිජීවක-ප්‍රතිරෝධී මෙතිසිලින්-ප්‍රතිරෝධී ස්ටැෆිලොකොකස් ඕරියස් (MRSA) වලට එරෙහිව විභවයක් පෙන්නුම් කළේය. එබැවින්, වඩාත් ප්‍රතිජීවක-ප්‍රතිරෝධී රෝග කාරක (විශේෂයෙන් ව්යාධිජනක ග්‍රෑම්-ධනාත්මක සහ ග්‍රෑම්-ඍණ බැක්ටීරියා ආවරණය කරන දේශීය හුදකලා) සහ ව්යාධිජනක යීස්ට් සමඟ තවදුරටත් පරීක්ෂා කිරීම මෙන්ම එහි ආරක්ෂාව තක්සේරු කිරීම සඳහා එක් එක් සංයෝගයේ සයිටොටොක්සික් පරීක්ෂණ නිර්දේශ කෙරේ.
මෙතිසිලින්-ප්‍රතිරෝධී ස්ටැෆිලොකොකස් ඕරියස් (MRSA) හි පෙනිසිලින්-බන්ධන ප්‍රෝටීන් 2a (PBP2a) නිෂේධක ලෙස සංස්ලේෂණය කරන ලද සංයෝගවල විභවය තක්සේරු කිරීම සඳහා අණුක ඩොකින් අධ්‍යයනයන් සිදු කරන ලදී. PBP2a යනු බැක්ටීරියා සෛල බිත්ති ජෛව සංස්ලේෂණයට සම්බන්ධ වන ප්‍රධාන එන්සයිමයක් වන අතර, මෙම එන්සයිමයේ නිෂේධනය සෛල බිත්ති සෑදීමට බාධා කරන අතර, අවසානයේ බැක්ටීරියා ලයිසිස් සහ සෛල මරණයට හේතු වේ1. ඩොකින් ප්‍රතිඵල වගුව 4 හි ලැයිස්තුගත කර ඇති අතර අතිරේක දත්ත ගොනුවේ වඩාත් විස්තරාත්මකව විස්තර කර ඇති අතර, ප්‍රතිඵලවලින් පෙනී යන්නේ සංයෝග කිහිපයක් PBP2a සඳහා ශක්තිමත් බන්ධන සම්බන්ධතාවයක් පෙන්නුම් කළ බවයි, විශේෂයෙන් Lys 273, Lys 316 සහ Arg 298 වැනි ප්‍රධාන ක්‍රියාකාරී අඩවි අපද්‍රව්‍ය. හයිඩ්‍රජන් බන්ධනය සහ π-ස්ටැකින් කිරීම ඇතුළු අන්තර්ක්‍රියා, සම-ස්ඵටිකීකරණය කරන ලද ක්විනාසොලිනෝන් ලිගන්ඩ් (CCL) වලට බෙහෙවින් සමාන වූ අතර, මෙම සංයෝගවල ප්‍රබල නිෂේධක ලෙස විභවය පෙන්නුම් කරයි.
අණුක ඩොකින් දත්ත, අනෙකුත් පරිගණක පරාමිතීන් සමඟ, මෙම සංයෝගවල නිරීක්ෂණය කරන ලද ප්‍රතිබැක්ටීරීය ක්‍රියාකාරිත්වය සඳහා වගකිව යුතු ප්‍රධාන යාන්ත්‍රණය PBP2a නිෂේධනය බව තරයේ යෝජනා කළේය. ඩොකින් ලකුණු සහ මූල මධ්‍යන්‍ය වර්ග අපගමනය (RMSD) අගයන් බන්ධන සම්බන්ධතාවය සහ ස්ථායිතාව තවදුරටත් හෙළි කළ අතර, මෙම උපකල්පනයට සහාය විය. වගුව 4 හි පෙන්වා ඇති පරිදි, සංයෝග කිහිපයක් හොඳ බන්ධන සම්බන්ධතාවයක් පෙන්නුම් කළ අතර, සමහර සංයෝග (උදා: 7, 9, 10, සහ 14) සම-ස්ඵටිකීකරණය කරන ලද ලිගන්ඩ්ට වඩා ඉහළ ඩොකින් ලකුණු ඇති අතර, එයින් පෙන්නුම් කරන්නේ ඒවාට PBP2a හි ක්‍රියාකාරී අඩවි අපද්‍රව්‍ය සමඟ ශක්තිමත් අන්තර්ක්‍රියා තිබිය හැකි බවයි. කෙසේ වෙතත්, වඩාත්ම ජෛව ක්‍රියාකාරී සංයෝග 6 සහ 13b අනෙකුත් ලිගන්ඩ් වලට සාපේක්ෂව තරමක් අඩු ඩොකින් ලකුණු (පිළිවෙලින් -5.98 සහ -5.63) පෙන්නුම් කළේය. මෙයින් ඇඟවෙන්නේ බන්ධන සම්බන්ධතාවය පුරෝකථනය කිරීමට ඩොකින් ලකුණු භාවිතා කළ හැකි වුවද, අනෙකුත් සාධක (උදා: ජීව විද්‍යාත්මක පරිසරයේ ලිගන්ඩ් ස්ථායිතාව සහ අණුක අන්තර්ක්‍රියා) ප්‍රතිබැක්ටීරීය ක්‍රියාකාරකම් තීරණය කිරීමේදී ප්‍රධාන කාර්යභාරයක් ඉටු කරන බවයි. සැලකිය යුතු ලෙස, සියලුම සංස්ලේෂණය කරන ලද සංයෝගවල RMSD අගයන් 2 Å ට වඩා අඩු වූ අතර, ඒවායේ ඩොකින් ඉරියව් සම-ස්ඵටිකීකරණය කරන ලද ලිගන්ඩයේ බන්ධන අනුකූලතාවයට ව්‍යුහාත්මකව අනුකූල වන බව සනාථ කරමින්, ප්‍රබල PBP2a නිෂේධක ලෙස ඒවායේ විභවයට තවදුරටත් සහාය වේ.
ඩොකින් ලකුණු සහ RMS අගයන් වටිනා අනාවැකි ලබා දුන්නද, මෙම ඩොකින් ප්‍රතිඵල සහ ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරකම් අතර සහසම්බන්ධය බැලූ බැල්මට සෑම විටම පැහැදිලි නැත. PBP2a නිෂේධනය ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරකම් කෙරෙහි බලපාන ප්‍රධාන සාධකයක් ලෙස දැඩි ලෙස සහාය දැක්වුවද, වෙනස්කම් කිහිපයක් යෝජනා කරන්නේ අනෙකුත් ජීව විද්‍යාත්මක ගුණාංග ද වැදගත් කාර්යභාරයක් ඉටු කරන බවයි. සංයෝග 6 සහ 13b ඉහළම ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරකම් පෙන්නුම් කළ අතර, නිෂේධන කලාප විෂ්කම්භය 4 cm සහ අවම MIC (9.7 μg/100 μL) සහ MBC (78.125 μg/100 μL) අගයන් දෙකම සහිතව, 7, 9, 10 සහ 14 සංයෝග හා සසඳන විට ඒවායේ අඩු ඩොකින් ලකුණු තිබියදීත්. මෙයින් ඇඟවෙන්නේ PBP2a නිෂේධනය ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරකම් සඳහා දායක වුවද, බැක්ටීරියා පරිසරයේ ද්‍රාව්‍යතාව, ජෛව උපයෝගීතාව සහ අන්තර්ක්‍රියා ගතිකත්වය වැනි සාධක ද ​​සමස්ත ක්‍රියාකාරිත්වයට බලපාන බවයි. රූපය 11 ඒවායේ ඩොකින් ඉරියව් පෙන්වයි, සාපේක්ෂව අඩු බන්ධන ලකුණු සහිතව වුවද, සංයෝග දෙකම තවමත් PBP2a හි ප්‍රධාන අපද්‍රව්‍ය සමඟ අන්තර් ක්‍රියා කිරීමට හැකි බවත්, නිෂේධන සංකීර්ණය ස්ථාවර කිරීමට හැකියාව ඇති බවත් පෙන්නුම් කරයි. මෙයින් ඉස්මතු කරන්නේ අණුක ඩොකින් කිරීම PBP2a නිෂේධනය පිළිබඳ වැදගත් අවබෝධයක් ලබා දෙන අතරම, මෙම සංයෝගවල සැබෑ ලෝකයේ ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී බලපෑම් සම්පූර්ණයෙන් තේරුම් ගැනීමට අනෙකුත් ජීව විද්‍යාත්මක සාධක සලකා බැලිය යුතු බවයි.
PBP2a (PDB ID: 4CJN) හි ස්ඵටික ව්‍යුහය භාවිතා කරමින්, මෙතිසිලින්-ප්‍රතිරෝධී ස්ටැෆිලොකොකස් ඕරියස් (MRSA) හි පෙනිසිලින්-බන්ධන ප්‍රෝටීන් 2a (PBP2a) සමඟ ඩොක් කරන ලද වඩාත් ක්‍රියාකාරී සංයෝග 6 සහ 13b හි 2D සහ 3D අන්තර්ක්‍රියා සිතියම් ඉදිකරන ලදී. මෙම සිතියම් මෙම සංයෝගවල අන්තර්ක්‍රියා රටා නැවත ඩොක් කරන ලද සම-ස්ඵටිකීකරණය කරන ලද ක්විනාසොලිනෝන් ලිගන්ඩ් (CCL) සමඟ සංසන්දනය කරයි, හයිඩ්‍රජන් බන්ධනය, π-ස්ටැකින් කිරීම සහ අයනික අන්තර්ක්‍රියා වැනි ප්‍රධාන අන්තර්ක්‍රියා ඉස්මතු කරයි.
සංයෝග 7 සඳහා සමාන රටාවක් නිරීක්ෂණය කරන ලද අතර, එය සාපේක්ෂව ඉහළ ඩොකින් ලකුණු (-6.32) සහ සංයෝග 10 ට සමාන නිෂේධන කලාප විෂ්කම්භයක් (3.9 සෙ.මී.) පෙන්නුම් කළේය. කෙසේ වෙතත්, එහි MIC (39.08 μg/100 μL) සහ MBC (39.06 μg/100 μL) සැලකිය යුතු ලෙස වැඩි වූ අතර, ප්‍රතිබැක්ටීරීය බලපෑම ප්‍රදර්ශනය කිරීම සඳහා එයට ඉහළ සාන්ද්‍රණයක් අවශ්‍ය බව පෙන්නුම් කරයි. මෙයින් ඇඟවෙන්නේ ඩොකින් අධ්‍යයනයන්හි දී සංයෝග 7 ශක්තිමත් බන්ධන සම්බන්ධතාවයක් පෙන්නුම් කළද, ජෛව උපයෝගීතාව, සෛලීය අවශෝෂණය හෝ වෙනත් භෞතික රසායනික ගුණාංග වැනි සාධක එහි ජීව විද්‍යාත්මක කාර්යක්ෂමතාව සීමා කළ හැකි බවයි. සංයෝග 7 බැක්ටීරියා නාශක ගුණ පෙන්නුම් කළද, සංයෝග 6 සහ 13b හා සසඳන විට බැක්ටීරියා වර්ධනය වැළැක්වීමේදී එය අඩු ඵලදායී විය.
සංයෝගය 10 ඉහළම ඩොකින් ලකුණු (-6.40) සමඟ වඩාත් නාටකාකාර වෙනසක් පෙන්නුම් කළ අතර, එය PBP2a වෙත ශක්තිමත් බන්ධන සම්බන්ධතාවයක් පෙන්නුම් කරයි. කෙසේ වෙතත්, එහි නිෂේධන විෂ්කම්භය කලාපය (3.9 සෙ.මී.) සංයෝගය 7 හා සැසඳිය හැකි අතර, එහි MBC (312 μg/100 μL) සංයෝග 6, 7 සහ 13b ට වඩා සැලකිය යුතු ලෙස ඉහළ මට්ටමක පැවති අතර එය දුර්වල බැක්ටීරියා නාශක ක්‍රියාකාරකම් පෙන්නුම් කරයි. මෙයින් ඇඟවෙන්නේ හොඳ ඩොකින් අනාවැකි තිබියදීත්, ද්‍රාව්‍යතාව, ස්ථායිතාව හෝ බැක්ටීරියා පටලයේ දුර්වල පාරගම්යතාව වැනි අනෙකුත් සීමාකාරී සාධක හේතුවෙන් සංයෝගය 10 MRSA මරා දැමීමේදී අඩු ඵලදායී බවයි. PBP2a නිෂේධනය ප්‍රතිබැක්ටීරීය ක්‍රියාකාරිත්වයේ ප්‍රධාන කාර්යභාරයක් ඉටු කරන අතර, පරීක්ෂා කරන ලද සංයෝග අතර නිරීක්ෂණය කරන ලද ජීව විද්‍යාත්මක ක්‍රියාකාරකම්වල වෙනස්කම් එය සම්පූර්ණයෙන්ම පැහැදිලි නොකරන බව අවබෝධ කර ගැනීමට මෙම ප්‍රතිඵල සහාය වේ. මෙම වෙනස්කම් යෝජනා කරන්නේ ඊට සම්බන්ධ ප්‍රතිබැක්ටීරීය යාන්ත්‍රණ සම්පූර්ණයෙන්ම පැහැදිලි කිරීම සඳහා තවදුරටත් පර්යේෂණාත්මක විශ්ලේෂණයන් සහ ගැඹුරු ජීව විද්‍යාත්මක ඇගයීම් අවශ්‍ය බවයි.
වගුව 4 සහ අතිරේක දත්ත ගොනුවේ අණුක ඩොකින් ප්‍රතිඵල මගින් ඩොකින් ලකුණු සහ ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරකම් අතර සංකීර්ණ සම්බන්ධතාවය ඉස්මතු කරයි. සංයෝග 6 සහ 13b සංයෝග 7, 9, 10 සහ 14 සංයෝගවලට වඩා අඩු ඩොකින් ලකුණු තිබුණද, ඒවා ඉහළම ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරකම් පෙන්නුම් කරයි. ඒවායේ අන්තර්ක්‍රියා සිතියම් (රූපය 11 හි පෙන්වා ඇත) පෙන්නුම් කරන්නේ ඒවායේ අඩු බන්ධන ලකුණු තිබියදීත්, ඒවා තවමත් සැලකිය යුතු හයිඩ්‍රජන් බන්ධන සහ PBP2a හි ප්‍රධාන අපද්‍රව්‍ය සමඟ π-ස්ටැකින් අන්තර්ක්‍රියා සාදන බවත් එමඟින් එන්සයිම-නිෂේධක සංකීර්ණය ජීව විද්‍යාත්මකව ප්‍රයෝජනවත් ආකාරයකින් ස්ථාවර කළ හැකි බවත්ය. සාපේක්ෂව අඩු ඩොකින් ලකුණු 6 සහ 13b තිබියදීත්, ඒවායේ වැඩිදියුණු කළ ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරකම් යෝජනා කරන්නේ නිෂේධක විභවය තක්සේරු කිරීමේදී ඩොකින් දත්ත සමඟ ඒකාබද්ධව ද්‍රාව්‍යතාව, ස්ථායිතාව සහ සෛලීය අවශෝෂණය වැනි අනෙකුත් ගුණාංග සලකා බැලිය යුතු බවයි. නව සංයෝගවල චිකිත්සක විභවය නිවැරදිව තක්සේරු කිරීම සඳහා පර්යේෂණාත්මක ක්ෂුද්‍ර ජීවී විශ්ලේෂණය සමඟ ඩොකින් අධ්‍යයනයන් ඒකාබද්ධ කිරීමේ වැදගත්කම මෙයින් ඉස්මතු කරයි.
මෙම ප්‍රතිඵල මගින් අවධාරණය කරනුයේ අණුක ඩොකින් කිරීම බන්ධන සම්බන්ධතාවය පුරෝකථනය කිරීමට සහ නිෂේධනයේ විභව යාන්ත්‍රණයන් හඳුනා ගැනීමට ප්‍රබල මෙවලමක් වන අතර, ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක කාර්යක්ෂමතාව තීරණය කිරීම සඳහා එය මත පමණක් විශ්වාසය තැබිය යුතු නැති බවයි. අණුක දත්ත යෝජනා කරන්නේ PBP2a නිෂේධනය ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරිත්වයට බලපාන ප්‍රධාන සාධකයක් බවයි, නමුත් ජීව විද්‍යාත්මක ක්‍රියාකාරකම්වල වෙනස්කම් යෝජනා කරන්නේ චිකිත්සක කාර්යක්ෂමතාව වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා අනෙකුත් භෞතික රසායනික සහ ඖෂධීය ගුණාංග ප්‍රශස්ත කළ යුතු බවයි. අනාගත අධ්‍යයනයන් ජෛව උපයෝගීතාව සහ සෛලීය අවශෝෂණය වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා සංයෝග 7 සහ 10 හි රසායනික ව්‍යුහය ප්‍රශස්ත කිරීම කෙරෙහි අවධානය යොමු කළ යුතු අතර, ශක්තිමත් ඩොකින් අන්තර්ක්‍රියා සැබෑ ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක ක්‍රියාකාරකම් බවට පරිවර්තනය වන බව සහතික කරයි. අතිරේක ජෛව විශ්ලේෂණයන් සහ ව්‍යුහ-ක්‍රියාකාරක සම්බන්ධතා (SAR) විශ්ලේෂණය ඇතුළුව වැඩිදුර අධ්‍යයනයන්, මෙම සංයෝග PBP2a නිෂේධක ලෙස ක්‍රියා කරන ආකාරය පිළිබඳ අපගේ අවබෝධය තවදුරටත් වර්ධනය කිරීමට සහ වඩාත් ඵලදායී ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක කාරක සංවර්ධනය කිරීමට තීරණාත්මක වනු ඇත.
3-(ඇන්ත්‍රසීන්-9-yl)-2-සයනොඇක්‍රිලොයිල් ක්ලෝරයිඩ් 4 වලින් සංස්ලේෂණය කරන ලද සංයෝග විවිධ මට්ටමේ ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරකම් පෙන්නුම් කළ අතර, මෙතිසිලින්-ප්‍රතිරෝධී ස්ටැෆිලොකොකස් ඕරියස් (MRSA) සැලකිය යුතු ලෙස නිෂේධනය කරන සංයෝග කිහිපයක් ද තිබුණි. ව්‍යුහ-ක්‍රියාකාරකම් සම්බන්ධතාවය (SAR) විශ්ලේෂණය මගින් මෙම සංයෝගවල ප්‍රති-ක්ෂුද්‍ර ජීවී කාර්යක්ෂමතාවයට යටින් පවතින ප්‍රධාන ව්‍යුහාත්මක ලක්ෂණ අනාවරණය විය.
ක්ෂුද්‍ර ජීවී ක්‍රියාකාරිත්වය වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා ඇක්‍රිලෝනිට්‍රයිල් සහ ඇන්ත්‍රසීන් කාණ්ඩ දෙකෙහිම පැවැත්ම ඉතා වැදගත් බව ඔප්පු විය. ඇක්‍රිලෝනිට්‍රයිල් වල ඇති ඉතා ප්‍රතික්‍රියාශීලී නයිට්‍රයිල් කාණ්ඩය බැක්ටීරියා ප්‍රෝටීන සමඟ අන්තර්ක්‍රියා පහසු කිරීම සඳහා අවශ්‍ය වන අතර එමඟින් සංයෝගයේ ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක ගුණාංගවලට දායක වේ. ඇක්‍රිලෝනිට්‍රයිල් සහ ඇන්ත්‍රසීන් යන දෙකම අඩංගු සංයෝග නිරන්තරයෙන් ශක්තිමත් ක්ෂුද්‍ර ජීවී නාශක බලපෑම් පෙන්නුම් කළේය. ඇන්ත්‍රසීන් කාණ්ඩයේ ඇරෝමැටිකතාවය මෙම සංයෝග තවදුරටත් ස්ථාවර කළ අතර, ඒවායේ ජීව විද්‍යාත්මක ක්‍රියාකාරකම් වැඩි දියුණු කිරීමේ හැකියාව වැඩි දියුණු කළේය.
විෂම චක්‍රීය වළලු හඳුන්වාදීම ව්‍යුත්පන්න කිහිපයක ප්‍රතිබැක්ටීරීය කාර්යක්ෂමතාව සැලකිය යුතු ලෙස වැඩිදියුණු කළේය. විශේෂයෙන්, බෙන්සොතියසෝල් ව්‍යුත්පන්නය 13b සහ ඇක්‍රිල්හයිඩ්‍රසයිඩ් ව්‍යුත්පන්නය 6 ආසන්න වශයෙන් සෙන්ටිමීටර 4 ක නිෂේධන කලාපයක් සහිත ඉහළම ප්‍රතිබැක්ටීරීය ක්‍රියාකාරිත්වය පෙන්නුම් කළේය. මෙම විෂම චක්‍රීය ව්‍යුත්පන්නයන් වඩාත් සැලකිය යුතු ජීව විද්‍යාත්මක බලපෑම් පෙන්නුම් කළ අතර, විෂම චක්‍රීය ව්‍යුහය ප්‍රතිබැක්ටීරීය බලපෑම් සඳහා ප්‍රධාන කාර්යභාරයක් ඉටු කරන බව පෙන්නුම් කරයි. එලෙසම, සංයෝග 9 හි පිරිමිඩිනෙතයෝන්, සංයෝග 10 හි තයොපිරසෝල් සහ සංයෝග 11 හි ටෙට්‍රසීන් වළල්ල සංයෝගවල ප්‍රතිබැක්ටීරීය ගුණාංග සඳහා දායක වූ අතර, විෂම චක්‍රීය වෙනස් කිරීමේ වැදගත්කම තවදුරටත් ඉස්මතු කරයි.
සංස්ලේෂණය කරන ලද සංයෝග අතර, 6 සහ 13b ඒවායේ විශිෂ්ට ප්‍රතිබැක්ටීරීය ක්‍රියාකාරකම් සඳහා කැපී පෙනුණි. සංයෝග 6 හි අවම නිෂේධනීය සාන්ද්‍රණය (MIC) 9.7 μg/100 μL වූ අතර, අවම බැක්ටීරියා නාශක සාන්ද්‍රණය (MBC) 78.125 μg/100 μL වූ අතර, මෙතිසිලින්-ප්‍රතිරෝධී ස්ටැෆිලොකොකස් ඕරියස් (MRSA) ඉවත් කිරීමට එහි විශිෂ්ට හැකියාව ඉස්මතු කරයි. ඒ හා සමානව, සංයෝග 13b හි සෙන්ටිමීටර 4 ක නිෂේධන කලාපයක් සහ අඩු MIC සහ MBC අගයන් තිබූ අතර, එහි ප්‍රබල ප්‍රතිබැක්ටීරීය ක්‍රියාකාරිත්වය සනාථ කරයි. මෙම ප්‍රතිඵල මෙම සංයෝගවල ජෛව කාර්යක්ෂමතාව තීරණය කිරීමේදී ඇක්‍රිලෝහයිඩ්‍රසයිඩ් සහ බෙන්සෝතියසෝල් ක්‍රියාකාරී කණ්ඩායම්වල ප්‍රධාන භූමිකාවන් ඉස්මතු කරයි.
ඊට වෙනස්ව, 7, 10 සහ 14 සංයෝග 3.65 සිට 3.9 සෙ.මී. දක්වා නිෂේධන කලාප සහිත මධ්‍යස්ථ ප්‍රතිබැක්ටීරීය ක්‍රියාකාරිත්වයක් පෙන්නුම් කළේය. මෙම සංයෝගවල සාපේක්ෂව ඉහළ MIC සහ MBC අගයන් මගින් පිළිබිඹු වන පරිදි බැක්ටීරියා සම්පූර්ණයෙන්ම විනාශ කිරීම සඳහා ඉහළ සාන්ද්‍රණයක් අවශ්‍ය විය. මෙම සංයෝග 6 සහ 13b සංයෝගවලට වඩා අඩු ක්‍රියාකාරී වුවද, ඒවා තවමත් සැලකිය යුතු ප්‍රතිබැක්ටීරීය විභවයක් පෙන්නුම් කළ අතර, එයින් ඇඟවෙන්නේ ඇක්‍රිලෝනිට්‍රයිල් සහ ඇන්ත්‍රසීන් කොටස් විෂම චක්‍රීය වළල්ලට ඇතුළත් කිරීම ඒවායේ ප්‍රතිබැක්ටීරීය බලපෑමට දායක වන බවයි.
සංයෝගවලට විවිධ ක්‍රියාකාරී ආකාර ඇත, සමහරක් බැක්ටීරියා නාශක ගුණ ප්‍රදර්ශනය කරන අතර අනෙක් ඒවා බැක්ටීරියා නාශක බලපෑම් ප්‍රදර්ශනය කරයි. සංයෝග 7, 11, 13a සහ 15 බැක්ටීරියා නාශක වන අතර බැක්ටීරියා සම්පූර්ණයෙන්ම විනාශ කිරීමට අඩු සාන්ද්‍රණයක් අවශ්‍ය වේ. ඊට වෙනස්ව, සංයෝග 6, 13b සහ 14 බැක්ටීරියා නාශක වන අතර අඩු සාන්ද්‍රණයකදී බැක්ටීරියා වර්ධනය වළක්වයි, නමුත් බැක්ටීරියා සම්පූර්ණයෙන්ම විනාශ කිරීමට ඉහළ සාන්ද්‍රණයක් අවශ්‍ය වේ.
සමස්තයක් වශයෙන්, ව්‍යුහ-ක්‍රියාකාරකම් සම්බන්ධතා විශ්ලේෂණය මගින් සැලකිය යුතු ප්‍රතිබැක්ටීරීය ක්‍රියාකාරකම් සාක්ෂාත් කර ගැනීම සඳහා ඇක්‍රිලෝනිට්‍රයිල් සහ ඇන්ත්‍රසීන් කොටස් සහ විෂම චක්‍රීය ව්‍යුහයන් හඳුන්වාදීමේ වැදගත්කම ඉස්මතු කරයි. මෙම ප්‍රතිඵලවලින් පෙනී යන්නේ මෙම ව්‍යුහාත්මක සංරචක ප්‍රශස්තිකරණය කිරීම සහ ද්‍රාව්‍යතාව සහ පටල පාරගම්යතාව වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා තවදුරටත් වෙනස් කිරීම් ගවේෂණය කිරීම වඩාත් ඵලදායී MRSA විරෝධී ඖෂධ සංවර්ධනය කිරීමට හේතු විය හැකි බවයි.
සියලුම ප්‍රතික්‍රියාකාරක සහ ද්‍රාවක සම්මත ක්‍රියා පටිපාටි භාවිතයෙන් පිරිසිදු කර වියළන ලදී (එල් ගොම්හූරියා, ඊජිප්තුව). ගැලන්කැම්ප් ඉලෙක්ට්‍රොනික ද්‍රවාංක උපකරණයක් භාවිතයෙන් ද්‍රවාංක තීරණය කරන ලද අතර නිවැරදි කිරීමකින් තොරව වාර්තා වේ. අධෝරක්ත (IR) වර්ණාවලි (cm⁻1) අයින් ෂම්ස් විශ්ව විද්‍යාලයේ විද්‍යා පීඨයේ රසායන විද්‍යා දෙපාර්තමේන්තුවේදී, තර්මෝ ඉලෙක්ට්‍රෝන නිකොලට් iS10 FTIR වර්ණාවලීක්ෂයක (තර්මෝ ෆිෂර් සයන්ටිෆික්, වෝල්තම්, MA, ඇමරිකා එක්සත් ජනපදය) පොටෑසියම් බ්‍රෝමයිඩ් (KBr) පෙති භාවිතා කරමින් වාර්තා කරන ලදී.
1H NMR වර්ණාවලීක්ෂය 300 MHz හිදී GEMINI NMR වර්ණාවලීක්ෂයක් (GEMINI නිෂ්පාදන සහ ඉංජිනේරු විද්‍යාව, ඇනහයිම්, CA, ඇමරිකා එක්සත් ජනපදය) සහ BRUKER 300 MHz NMR වර්ණාවලීක්ෂයක් (BRUKER නිෂ්පාදන සහ ඉංජිනේරු විද්‍යාව, Inc.) භාවිතා කර ලබා ගන්නා ලදී. ටෙට්‍රාමෙතිල්සිලේන් (TMS) ඩියුටරේටඩ් ඩයිමෙතිල් සල්ෆොක්සයිඩ් (DMSO-d₆) සමඟ අභ්‍යන්තර ප්‍රමිතියක් ලෙස භාවිතා කරන ලදී. NMR මිනුම් ඊජිප්තුවේ ගීසා හි කයිරෝ විශ්ව විද්‍යාලයේ විද්‍යා පීඨයේදී සිදු කරන ලදී. පර්කින්-එල්මර් 2400 මූලද්‍රව්‍ය විශ්ලේෂකයක් භාවිතයෙන් මූලද්‍රව්‍ය විශ්ලේෂණය (CHN) සිදු කරන ලද අතර ලබාගත් ප්‍රතිඵල ගණනය කළ අගයන් සමඟ හොඳ එකඟතාවයකින් යුක්ත වේ.
අම්ල 3 (5 mmol) සහ තයොනයිල් ක්ලෝරයිඩ් (5 ml) මිශ්‍රණයක් ජල ස්නානයක 65 °C උෂ්ණත්වයකදී පැය 4ක් රත් කරන ලදී. අතිරික්ත තයොනයිල් ක්ලෝරයිඩ් අඩු පීඩනයක් යටතේ ආසවනය කිරීමෙන් ඉවත් කරන ලදී. ප්‍රතිඵලයක් ලෙස රතු ඝන ද්‍රව්‍ය එකතු කර තවදුරටත් පිරිසිදු කිරීමකින් තොරව භාවිතා කරන ලදී. ද්‍රවාංකය: 200-202 °C, අස්වැන්න: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, විෂම වායුකරණය). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH ඇන්ත්‍රසීන්), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. විශ්ලේෂක. C18H10ClNO (291.73) සඳහා ගණනය කරන ලදී: C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. සොයා ගන්නා ලදී: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
0°C දී, 4 (2 mmol, 0.7 g) නිර්ජලීය ඩයොක්සේන් (20 ml) හි දියකර, හයිඩ්‍රසීන් හයිඩ්‍රේට් (2 mmol, 0.16 ml, 80%) බිංදු ආකාරයෙන් එකතු කර පැය 1 ක් කලවම් කරන ලදී. අවක්ෂේපිත ඝන ද්‍රව්‍ය පෙරීම මගින් එකතු කර එතනෝල් වලින් නැවත ස්ඵටිකීකරණය කර සංයෝග 6 ලබා දෙන ලදී.
කොළ පැහැති ස්ඵටික, ද්‍රවාංකය 190-192℃, අස්වැන්න 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, හුවමාරු කළ හැකි), 7.69-8.51 (m, 18H, විෂම ඇරෝමැටික), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); C33H21N3O සඳහා ගණනය කළ අගය (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. හමු විය: C, 84.01; H, 4.38; එන්, 8.05%.
නිර්ජලීය ඩයොක්සේන් ද්‍රාවණය මිලි ලීටර් 20 ක (ට්‍රයිඑතිලමයින් බිංදු කිහිපයක් අඩංගු) 4 (2 mmol, 0.7 g) දියකර, ෆීනයිල්හයිඩ්‍රසීන්/2-ඇමිනොපිරිඩීන් (2 mmol) එකතු කර කාමර උෂ්ණත්වයේ දී පිළිවෙලින් පැය 1 සහ 2 ක් කලවම් කරන්න. ප්‍රතික්‍රියා මිශ්‍රණය අයිස් හෝ ජලයට වත් කර තනුක හයිඩ්‍රොක්ලෝරික් අම්ලය සමඟ ආම්ලික කරන්න. වෙන් කරන ලද ඝන ද්‍රව්‍ය පෙරහන් කර එතනෝල් වලින් නැවත ස්ඵටිකීකරණය කර 7 ලබා ගන්න සහ බෙන්සීන් වලින් නැවත ස්ඵටිකීකරණය කර 8 ලබා ගන්න.
කොළ පැහැති ස්ඵටික, ද්‍රවාංකය 160-162℃, අස්වැන්න 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, හුවමාරු කළ හැකි), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, විෂම ඇරෝමැටික); C42H26N4O2 සඳහා ගණනය කළ අගය (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. හමු විය: C, 81.96; එච්, 3.91; එන්, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) නිර්ජලීය ඩයොක්සේන් ද්‍රාවණය මිලි ලීටර් 20 ක (ට්‍රයිඑතිලමයින් බිංදු කිහිපයක් අඩංගු) දියකර, 2-ඇමිනොපිරිඩීන් (2 mmol, 0.25 g) එකතු කර කාමර උෂ්ණත්වයේ දී මිශ්‍රණය පැය 2 ක් කලවම් කරන ලදී. ප්‍රතික්‍රියා මිශ්‍රණය අයිස් ජලයට වත් කර තනුක හයිඩ්‍රොක්ලෝරික් අම්ලය සමඟ ආම්ලික කරන ලදී. සාදන ලද අවක්ෂේපය පෙරහන් කර බෙන්සීන් වලින් නැවත ස්ඵටිකීකරණය කරන ලද අතර, 146-148 °C ද්‍රවාංකයක් සහ 82.5% ක අස්වැන්නක් සහිත 8 ක හරිත ස්ඵටික ලබා දෙන ලදී; අධෝරක්ත වර්ණාවලිය (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, හුවමාරු කළ හැකි), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, විෂම ඇරෝමැටීකරණය); C23H15N3O (348.38) සඳහා ගණනය කරන ලදී: C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. හමු විය: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
සංයෝගය 4 (2 mmol, 0.7 g) වියළි ඩයොක්සේන් මිලි ලීටර් 20 ක (ට්‍රයිතිලමයින් බිංදු කිහිපයක් සහ තයෝරියා/සෙමිකාබසයිඩ් මිලිමීටර 2 ක් අඩංගු) දියකර පැය 2 ක් ප්‍රත්‍යාවර්තනය යටතේ රත් කරන ලදී. ද්‍රාවකය රික්තකය තුළ වාෂ්ප වී ගියේය. මිශ්‍රණයක් ලබා දීම සඳහා ඩයොක්සේන් වලින් අවශේෂ නැවත ස්ඵටිකීකරණය කරන ලදී.