Nature.com වෙත පිවිසීම ගැන ඔබට ස්තූතියි. ඔබ භාවිතා කරන බ්‍රව්සර් අනුවාදයේ සීමිත CSS සහාය ඇත. හොඳම ප්‍රතිඵල සඳහා, ඔබගේ බ්‍රව්සරයේ නවතම අනුවාදයක් භාවිතා කිරීම (හෝ Internet Explorer හි අනුකූලතා මාදිලිය අක්‍රිය කිරීම) අපි නිර්දේශ කරමු. මේ අතරතුර, අඛණ්ඩ සහාය සහතික කිරීම සඳහා, අපි මෝස්තරයක් හෝ JavaScript නොමැතිව අඩවිය ප්‍රදර්ශනය කරන්නෙමු.
අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීම (ET) මුල් රෝග විනිශ්චය අභියෝගාත්මක විය හැකිය, විශේෂයෙන් සෞඛ්‍ය සම්පන්න පාලනයන් (HC) සහ පාකින්සන් රෝගය (PD) වලින් වෙන්කර හඳුනාගත් විට. මෑතකදී, බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීව සහ එහි පරිවෘත්තීය ද්‍රව්‍ය සඳහා මළපහ සාම්පල විශ්ලේෂණය කිරීම ස්නායු පරිහානීය රෝග වල නව ජෛව සලකුණු සොයා ගැනීම සඳහා නව ක්‍රම සපයා ඇත. බඩවැල් ශාකවල ප්‍රධාන පරිවෘත්තීය ද්‍රව්‍යය ලෙස කෙටි දාම මේද අම්ල (SCFA), PD හි මළපහ වල අඩු වේ. කෙසේ වෙතත්, ET හි මල SCFA කිසි විටෙකත් අධ්‍යයනය කර නොමැත. ET හි SCFA වල මළපහ මට්ටම් විමර්ශනය කිරීම, සායනික රෝග ලක්ෂණ සහ බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීව සමඟ ඒවායේ සම්බන්ධතාවය තක්සේරු කිරීම සහ ඒවායේ විභව රෝග විනිශ්චය කිරීමේ හැකියාව තීරණය කිරීම අපගේ අරමුණ විය. ET 37 ක්, නව PD 37 ක් සහ HC 35 ක් තුළ මල SCFA සහ බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීව මනිනු ලැබීය. පරිමාණයන් භාවිතයෙන් මලබද්ධය, ස්වයංක්‍රීය අක්‍රියතාව සහ වෙව්ලීමේ බරපතලකම තක්සේරු කරන ලදී. HC හි ET හි ප්‍රොපියොනේට්, බියුටයිරේට් සහ අයිසොබියුටයිරේට් වල මළපහ මට්ටම් අඩු විය. ප්‍රොපියොනික්, බියුටිරික් සහ අයිසොබියුටිරික් අම්ල සංයෝගයක් ET සහ HC අතර AUC 0.751 (95% CI: 0.634–0.867) සමඟ වෙන්කර හඳුනා ගත්තේය. ෆෙකල් අයිසොවලරික් අම්ලය සහ අයිසොබියුටිරික් අම්ල මට්ටම් PD ට වඩා ET හි අඩු විය. අයිසොවලරික් අම්ලය සහ අයිසොබියුටිරික් අම්ලය ET සහ PD අතර AUC 0.743 (95% CI: 0.629–0.857) සමඟ වෙනස් වේ. ෆෙකල් ප්‍රොපියොනේට් මලබද්ධය සහ ස්වයංක්‍රීය අක්‍රියතාව සමඟ ප්‍රතිලෝමව සම්බන්ධ වේ. අයිසොබියුටිරික් අම්ලය සහ අයිසොවලරික් අම්ලය වෙව්ලීමේ බරපතලකමට ප්‍රතිලෝමව සම්බන්ධ වේ. ෆෙකල් SCFA වල අඩුවීම ET හි ෆේකලිබැක්ටීරියම් සහ ස්ට්‍රෙප්ටොබැක්ටීරියම් බහුලත්වය අඩුවීම සමඟ සම්බන්ධ විය. මේ අනුව, මළපහ වල SCFA අන්තර්ගතය ET හි අඩු වන අතර සායනික පින්තූරයේ බරපතලකම සහ බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීවයේ වෙනස්කම් සමඟ සම්බන්ධ වේ. ෆීකල් ප්‍රොපියොනේට්, බියුටයිරේට්, අයිසොබියුටයිරේට් සහ අයිසොවලරේට් ET සඳහා විභව රෝග විනිශ්චය සහ අවකල රෝග විනිශ්චය ජෛව සලකුණු විය හැකිය.
අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීම (ET) යනු ප්‍රධාන වශයෙන් ඉහළ අන්තයේ වෙව්ලීම මගින් සංලක්ෂිත වන ප්‍රගතිශීලී, නිදන්ගත ස්නායු පරිහානීය ආබාධයකි, එය හිස, ස්වර තන්තු සහ පහළ අන්ත 1 වැනි ශරීරයේ අනෙකුත් කොටස් වලටද බලපෑ හැකිය. ET හි සායනික ලක්ෂණ අතර මෝටර් රෝග ලක්ෂණ පමණක් නොව, ආමාශ ආන්ත්‍රික රෝග ඇතුළු සමහර මෝටර් නොවන සලකුණු ද ඇතුළත් වේ. අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීමේ ව්‍යාධිජනක සහ භෞතික විද්‍යාත්මක ලක්ෂණ පරීක්ෂා කිරීම සඳහා බොහෝ අධ්‍යයන සිදු කර ඇත, නමුත් පැහැදිලි ව්‍යාධි භෞතික විද්‍යාත්මක යාන්ත්‍රණ හඳුනාගෙන නොමැත3,4; මෑත අධ්‍යයනයන් පෙන්වා දෙන්නේ ක්ෂුද්‍රජීව-බඩවැල්-මොළයේ අක්ෂයේ අක්‍රියතාව ස්නායු පරිහානීය රෝග සඳහා දායක විය හැකි බවත්, බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීව සහ ස්නායු පරිහානීය රෝග අතර විභව ද්විපාර්ශ්වික සම්බන්ධතාවයක් සඳහා වර්ධනය වන සාක්ෂි ඇති බවත්ය5,6. සැලකිය යුතු ලෙස, එක් සිද්ධි වාර්තාවක, මල ක්ෂුද්‍රජීව බද්ධ කිරීම රෝගියෙකු තුළ අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීම සහ කෝපයට පත් බඩවැල් සින්ඩ්‍රෝමය යන දෙකම වැඩිදියුණු කළ අතර, එය බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීව සහ අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීම අතර සමීප සම්බන්ධතාවයක් පෙන්නුම් කරයි. ඊට අමතරව, ET ඇති රෝගීන් තුළ බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීවයේ නිශ්චිත වෙනස්කම් ද අපට හමු විය, එය ET8 හි බඩවැල් ඩිස්බියෝසිස් වල වැදගත් භූමිකාවට දැඩි ලෙස සහාය වේ.
ස්නායු පරිහානීය රෝග වල බඩවැල් ඩිස්බියෝසිස් සම්බන්ධයෙන්, PD යනු වඩාත් පුළුල් ලෙස අධ්‍යයනය කරන ලද 5 වේ. අසමතුලිත ක්ෂුද්‍රජීවයකට බඩවැල් පාරගම්යතාව වැඩි කළ හැකි අතර බඩවැල් ග්ලියා සක්‍රීය කළ හැකි අතර එය ඇල්ෆා-සින්කියුලිනෝපති වලට මග පාදයි9,10,11. PD සහ ET සමහර පොදු ලක්ෂණ බෙදා ගනී, එනම් ET සහ PD රෝගීන් තුළ සමාන කම්පන සංඛ්‍යාතය, අතිච්ඡාදනය වන විවේක කම්පන (PD හි සාමාන්‍ය කම්පන), සහ ඉරියව් කම්පනය (බොහෝ විට ET රෝගීන් තුළ දක්නට ලැබේ), ඒවා අතර වෙනස හඳුනා ගැනීම දුෂ්කර කරයි. මුල් අදියර 12. එබැවින්, ET සහ PD අතර වෙනස හඳුනා ගැනීම සඳහා අපට ඉක්මනින් ප්‍රයෝජනවත් කවුළුවක් විවෘත කිරීමට අවශ්‍ය වේ. මෙම සන්දර්භය තුළ, ET හි නිශ්චිත බඩවැල් ඩිස්බියෝසිස් සහ ඒ ආශ්‍රිත පරිවෘත්තීය වෙනස්කම් අධ්‍යයනය කිරීම සහ PD වලින් ඒවායේ වෙනස්කම් හඳුනා ගැනීම ET රෝග විනිශ්චය සහ අවකල රෝග විනිශ්චය සඳහා විභව ජෛව සලකුණු බවට පත්විය හැකිය.
කෙටි දාම මේද අම්ල (SCFAs) යනු ආහාර තන්තු වල බඩවැල් බැක්ටීරියා පැසවීම මගින් නිපදවන ප්‍රධාන පරිවෘත්තීය ද්‍රව්‍ය වන අතර ඒවා බඩවැල්-මොළයේ අන්තර්ක්‍රියා වලදී තීරණාත්මක කාර්යභාරයක් ඉටු කරන බව සැලකේ13,14. SCFAs මහා අන්ත්‍ර සෛල මගින් අවශෝෂණය කර ද්වාර ශිරා පද්ධතිය හරහා අක්මාවට ප්‍රවාහනය කරනු ලබන අතර සමහර SCFAs පද්ධතිමය සංසරණයට ඇතුළු වේ. SCFAs බඩවැල් බාධකයේ අඛණ්ඩතාව පවත්වා ගැනීමට සහ බඩවැල් ශ්ලේෂ්මලයේ සහජ ප්‍රතිශක්තිය ප්‍රවර්ධනය කිරීමට දේශීය බලපෑම් ඇති කරයි15. තද සන්ධි ප්‍රෝටීන උත්තේජනය කිරීමෙන් සහ BBB16 හරහා G ප්‍රෝටීන්-සම්බන්ධිත ප්‍රතිග්‍රාහක (GPCRs) උත්තේජනය කිරීමෙන් ස්නායු සක්‍රීය කිරීමෙන් රුධිර-මොළයේ බාධකයට (BBB) ​​දිගුකාලීන බලපෑම් ද ඇති කරයි. ඇසිටේට්, ප්‍රොපියොනේට් සහ බියුටයිරේට් යනු මහා අන්ත්‍රයේ බහුලවම ඇති SCFA වේ. පෙර අධ්‍යයනයන් මගින් පාකින්සන් රෝගයෙන් පෙළෙන රෝගීන් තුළ ඇසිටික්, ප්‍රොපියොනික් සහ බියුටරික් අම්ලවල මලපහ මට්ටම් අඩු වී ඇති බව පෙන්නුම් කර ඇත17. කෙසේ වෙතත්, ET රෝගීන් තුළ SCFAs වල මළපහ මට්ටම් කිසි විටෙකත් අධ්‍යයනය කර නොමැත.
මේ අනුව, අපගේ අධ්‍යයනයේ අරමුණ වූයේ ET රෝගීන්ගේ මළපහ SCFA හි නිශ්චිත වෙනස්කම් සහ PD රෝගීන්ගෙන් ඒවායේ වෙනස්කම් හඳුනා ගැනීම, ET සහ බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීවයේ සායනික රෝග ලක්ෂණ සමඟ මළපහ SCFA සම්බන්ධතාවය තක්සේරු කිරීම මෙන්ම මළපහ සාම්පලවල විභව රෝග විනිශ්චය සහ අවකල රෝග විනිශ්චය හැකියාවන් තීරණය කිරීමයි. KZhK. PD විරෝධී ඖෂධ සමඟ සම්බන්ධ ව්‍යාකූල සාධක ආමන්ත්‍රණය කිරීම සඳහා, අපි රෝග පාලනයන් ලෙස අලුතින් ආරම්භ වූ පාකින්සන් රෝගය ඇති රෝගීන් තෝරා ගත්තෙමු.
ETs 37, PDs 37 සහ HCs 35 හි ජනවිකාස සහ සායනික ලක්ෂණ 1 වගුවේ සාරාංශ කර ඇත. ETs, PDs සහ HCs වයස, ස්ත්‍රී පුරුෂ භාවය සහ BMI අනුව ගැලපී ඇත. කණ්ඩායම් තුනටම දුම්පානය, මත්පැන් පානය සහ කෝපි සහ තේ පානය කිරීමේ සමාන අනුපාතයන් තිබුණි. PD කාණ්ඩයේ Wexner ලකුණු (P = 0.004) සහ HAMD-17 ලකුණු (P = 0.001) HC කාණ්ඩයට වඩා වැඩි වූ අතර ET කාණ්ඩයේ HAMA ලකුණු (P = 0.011) සහ HAMD-17 ලකුණු (P = 0.011) HC කාණ්ඩයට වඩා වැඩි විය. ET කාණ්ඩයේ රෝගයේ ගමන් මග PD කාණ්ඩයට වඩා සැලකිය යුතු ලෙස දිගු විය (P<0.001).
මළපහ ප්‍රොපියොනික් අම්ලය (P = 0.023), ඇසිටික් අම්ලය (P = 0.039), බියුටිරික් අම්ලය (P = 0.020), අයිසොවලරික් අම්ලය (P = 0.045), සහ අයිසොබියුටිරික් අම්ලය (P = 0.015) මට්ටම්වල සැලකිය යුතු වෙනස්කම් තිබුණි. තවදුරටත් පශ්චාත් කාලීන විශ්ලේෂණයේදී, ET කාණ්ඩයේ ප්‍රොපියොනික් අම්ලය (P = 0.023), බියුටිරික් අම්ලය (P = 0.007) සහ අයිසොබියුටිරික් අම්ලය (P = 0.040) මට්ටම් HC කාණ්ඩයේ ඒවාට වඩා සැලකිය යුතු ලෙස අඩු විය. ET රෝගීන්ට PD රෝගීන්ට වඩා අයිසොවලරේට් (P = 0.014) සහ අයිසොබියුටිරේට් (P = 0.005) මට්ටම් අඩු විය. ඊට අමතරව, CC රෝගීන්ට වඩා PD රෝගීන් තුළ මල ප්‍රොපියොනික් අම්ලය (P = 0.013), ඇසිටික් අම්ලය (P = 0.016) සහ බියුටිරික් අම්ලය (P = 0.041) මට්ටම් අඩු විය (රූපය 1 සහ අතිරේක වගුව 1).
ag යනු පිළිවෙලින් ප්‍රොපියොනික් අම්ලය, ඇසිටික් අම්ලය, බියුටරික් අම්ලය, අයිසොවලරික් අම්ලය, වැලරික් අම්ලය, කැප්‍රොයික් අම්ලය සහ අයිසොබියුටරික් අම්ලය යන කාණ්ඩ සංසන්දනයකි. කාණ්ඩ තුන අතර මල ප්‍රොපියොනික් අම්ලය, ඇසිටික් අම්ලය, බියුටරික් අම්ලය, අයිසොවලරික් අම්ලය සහ අයිසොබියුටරික් අම්ලය මට්ටම්වල සැලකිය යුතු වෙනස්කම් තිබුණි. ET අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීම, පාකින්සන් රෝගය, සෞඛ්‍ය සම්පන්න HC පාලනය, SCFA. සැලකිය යුතු වෙනස්කම් *P < 0.05 සහ **P < 0.01 මගින් දැක්වේ.
ET කාණ්ඩය සහ PD කාණ්ඩය අතර රෝග ගමන් මගෙහි වෙනස සැලකිල්ලට ගනිමින්, අපි මුල් PD රෝගීන් 33 දෙනෙකු සහ ET (රෝග පාඨමාලාව අවුරුදු 3 ට අඩු) රෝගීන් 16 දෙනෙකු වැඩිදුර සංසන්දනය සඳහා අධ්‍යයනය කළෙමු (පරිපූරක වගුව 2). ප්‍රතිඵලවලින් පෙන්නුම් කළේ ET හි මල ප්‍රොපියොනික් අම්ල අන්තර්ගතය HA (P=0.015) ට වඩා සැලකිය යුතු ලෙස අඩු බවයි. බියුටිරික් අම්ලය සහ අයිසොබියුටිරික් අම්ලය සඳහා ET සහ HC අතර වෙනස සැලකිය යුතු නොවූ නමුත් ප්‍රවණතාවක් තවමත් නිරීක්ෂණය විය (P=0.082). PD රෝගීන් හා සසඳන විට ET රෝගීන් තුළ මළ අයිසොබියුටිරේට් මට්ටම් සැලකිය යුතු ලෙස අඩු විය (P=0.030). අයිසොවලරික් අම්ලයේ ET සහ PD අතර වෙනස සැලකිය යුතු නොවූ නමුත් තවමත් ප්‍රවණතාවක් පැවතුනි (P=0.084). ප්‍රොපියොනික් අම්ලය (P=0.023), ඇසිටික් අම්ලය (P=0.020) සහ බියුටිරික් අම්ලය (P=0.044) HC රෝගීන්ට වඩා PD රෝගීන් තුළ සැලකිය යුතු ලෙස අඩු විය. මෙම ප්‍රතිඵල (පරිපූරක රූපය 1) සාමාන්‍යයෙන් ප්‍රධාන ප්‍රතිඵල සමඟ අනුකූල වේ. සමස්ත නියැදිය සහ මුල් රෝගී උප කාණ්ඩය අතර ප්‍රතිඵලවල වෙනස උප කාණ්ඩයේ කුඩා නියැදි ප්‍රමාණය නිසා විය හැකි අතර එමඟින් දත්තවල සංඛ්‍යානමය බලය අඩු වේ.
ඊළඟට අපි පරීක්ෂා කළේ මළපහ SCFA මට්ටම් මගින් ET රෝගීන් CU හෝ PD රෝගීන්ගෙන් වෙන්කර හඳුනාගත හැකිද යන්නයි. ROC විශ්ලේෂණයට අනුව, ප්‍රොපියොනේට් මට්ටම්වල AUC හි වෙනස 0.668 (95% CI: 0.538-0.797) වූ අතර එමඟින් ET රෝගීන් HC වලින් වෙන්කර හඳුනා ගැනීමට හැකි විය. ET සහ GC රෝගීන් 0.685 (95% CI: 0.556–0.814) AUC සහිත බියුටේට් මට්ටම් මගින් වෙන්කර හඳුනාගත හැකිය. අයිසොබියුට්රික් අම්ල මට්ටම්වල වෙනස්කම් 0.655 (95% CI: 0.525–0.786) AUC සහිත ET රෝගීන් HC වලින් වෙන්කර හඳුනාගත හැකිය. ප්‍රොපියොනේට්, බියුටයිරේට් සහ අයිසොබියුටයිරේට් මට්ටම් ඒකාබද්ධ කරන විට, 0.751 (95% CI: 0.634–0.867) ක ඉහළ AUC අගයක් ලබා ගත් අතර එහි සංවේදීතාව 74.3% ක් සහ නිශ්චිතතාව 72.9% ක් විය (රූපය 2a). ET සහ PD රෝගීන් අතර වෙනස හඳුනා ගැනීම සඳහා, අයිසොවලරික් අම්ල මට්ටම් සඳහා AUC අගය 0.700 (95% CI: 0.579–0.822) සහ අයිසොබියුටයිරික් අම්ල මට්ටම් සඳහා 0.718 (95% CI: 0.599–0.836) විය. අයිසොවලරික් අම්ලය සහ අයිසොබියුටයිරික් අම්ල මට්ටම්වල සංයෝජනය 0.743 (95% CI: 0.629–0.857) ක ඉහළ AUC අගයක් සහ සංවේදීතාව 74.3% ක් සහ නිශ්චිතතාව 62.9% ක් විය (රූපය 2b). ඊට අමතරව, පාකින්සන් රෝගයෙන් පෙළෙන රෝගීන්ගේ මළ මූත්‍රාවල SCFA මට්ටම් පාලනය කළ ඒවාට වඩා වෙනස් දැයි අපි පරීක්ෂා කළෙමු. ROC විශ්ලේෂණයට අනුව, ප්‍රොපියොනික් අම්ල මට්ටම්වල වෙනස්කම් මත පදනම්ව PD රෝගීන් හඳුනා ගැනීම සඳහා AUC 0.687 (95% CI: 0.559-0.814), සංවේදීතාව 68.6% සහ නිශ්චිතතාව 68.7% විය. ඇසිටේට් මට්ටම්වල වෙනස්කම් මගින් PD රෝගීන් 0.674 (95% CI: 0.542–0.805) AUC සහිත HC වලින් වෙන්කර හඳුනාගත හැකිය. PD රෝගීන් CU වලින් වෙන්කර හඳුනාගත හැක්කේ 0.651 (95% CI: 0.515–0.787) AUC සහිත බියුටේට් මට්ටම් මගින් පමණි. ප්‍රොපියෝනේට්, ඇසිටේට් සහ බියුටේට් මට්ටම් ඒකාබද්ධ කරන විට, 0.682 (95% CI: 0.553–0.811) AUC ලබා ගන්නා ලදී (රූපය 2c).
රුසියානු ඕතඩොක්ස් පල්ලිය විසින් ET සහ HC වලට එරෙහිව වෙනස්කම් කිරීම; b ET සහ PD වලට එරෙහිව ROC වෙනස්කම් කිරීම; c PD සහ HC වලට එරෙහිව ROC වෙනස්කම් කිරීම; ET අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීම, පාකින්සන් රෝගය, සෞඛ්‍ය සම්පන්න HC පාලනය, SCFA.
ET රෝගීන් තුළ, ෆීකල් අයිසොබියුට්රික් අම්ල මට්ටම FTM ලකුණු (r = -0.349, P = 0.034) සමඟ සෘණාත්මකව සහසම්බන්ධ විය, සහ ෆීකල් අයිසොවලරික් අම්ල මට්ටම FTM ලකුණු (r = -0.421, P = 0.001) සහ TETRAS ලකුණු සමඟ සෘණාත්මකව සහසම්බන්ධ විය. (r = -0.382, P = 0.020). ET සහ PD රෝගීන් තුළ, ෆීකල් ප්‍රොපියොනේට් මට්ටම් SCOPA-AUT ලකුණු (r = −0.236, P = 0.043) සමඟ සෘණාත්මකව සහසම්බන්ධ විය (රූපය 3 සහ අතිරේක වගුව 3). ET කාණ්ඩයේ (P ≥ 0.161) හෝ PD කාණ්ඩයේ (P ≥ 0.246) රෝග පාඨමාලාව සහ SCFA අතර සැලකිය යුතු සහසම්බන්ධයක් නොතිබුණි (අතිරේක වගුව 4). PD රෝගීන් තුළ, ෆීකල් කැප්‍රොයික් අම්ල මට්ටම් MDS-UPDRS ලකුණු සමඟ ධනාත්මකව සහසම්බන්ධ විය (r = 0.335, P = 0.042). සියලුම සහභාගිවන්නන් අතර, ෆීකල් ප්‍රොපියොනේට් (r = −0.230, P = 0.016) සහ ඇසිටේට් (r = −0.210, P = 0.029) මට්ටම් වෙක්ස්නර් ලකුණු සමඟ සෘණාත්මකව සහසම්බන්ධ විය (රූපය 3 සහ අතිරේක වගුව 3).
මළ මූත්‍රා වල සමස්ථානික අම්ල මට්ටම් FTM ලකුණු සමඟ සෘණාත්මකව සහසම්බන්ධ විය, සමස්ථානික අම්ලය FTM සහ TETRAS ලකුණු සමඟ සෘණාත්මකව සහසම්බන්ධ විය, ප්‍රොපියොනික් අම්ලය SCOPA-AUT ලකුණු සමඟ සෘණාත්මකව සහසම්බන්ධ විය, කැප්‍රොයික් අම්ලය MDS-UPDRS ලකුණු සමඟ ධනාත්මකව සහසම්බන්ධ විය, සහ ප්‍රොපියොනික් අම්ලය FTM සහ TETRAS ලකුණු සමඟ සෘණාත්මකව සහසම්බන්ධ විය. TETRAS සහ ඇසිටික් අම්ලය Wexner ලකුණු සමඟ සෘණාත්මකව සහසම්බන්ධ විය. MDS-UPDRS සංගමය විසින් ඒකාබද්ධ පාකින්සන් රෝග ශ්‍රේණිගත කිරීමේ පරිමාණයේ අනුග්‍රහය දක්වන ලද අනුවාදය, කුඩා-මානසික රාජ්‍ය විභාග MMSE, හැමිල්ටන් අවපාත ශ්‍රේණිගත කිරීමේ පරිමාණය HAMD-17, අයිතම 17, හැමිල්ටන් කාංසාව ශ්‍රේණිගත කිරීමේ පරිමාණය HAMA, HY Hoehn සහ Yahr අදියර, SCFA, SCOPA – AUT පාකින්සන් රෝග ස්වයංක්‍රීය රෝග ලක්ෂණ ප්‍රතිඵල පරිමාණය, FTM Fana-Tolosa-Marin සායනික කම්පන ශ්‍රේණිගත කිරීමේ පරිමාණය, TETRAS පර්යේෂණ කණ්ඩායම (TRG) අත්‍යවශ්‍ය කම්පන ශ්‍රේණිගත කිරීමේ පරිමාණය. සැලකිය යුතු වෙනස්කම් *P < 0.05 සහ **P < 0.01 මගින් දැක්වේ.
LEfSE විශ්ලේෂණය භාවිතා කරමින් බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීවයේ වෙනස්කම් කිරීමේ ස්වභාවය අපි තවදුරටත් ගවේෂණය කළ අතර වැඩිදුර විශ්ලේෂණය සඳහා ගණ සාපේක්ෂ බහුලතා දත්ත මට්ටම තෝරා ගත්තෙමු. ET සහ HC අතර සහ ET සහ PD අතර සැසඳීම් සිදු කරන ලදී. පසුව සංසන්දනාත්මක කණ්ඩායම් දෙකෙහි බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීව සහ මළ SCFA මට්ටම්වල සාපේක්ෂ බහුලත්වය මත ස්පියර්මන් සහසම්බන්ධතා විශ්ලේෂණය සිදු කරන ලදී.
ET සහ CA විශ්ලේෂණයේදී ෆේකලිබැක්ටීරියම් (බියුටරික් අම්ලය සමඟ සහසම්බන්ධ, r = 0.408, P < 0.001), ලැක්ටොබැසිලස් (බියුටරික් අම්ලය සමඟ සහසම්බන්ධ, r = 0.283, P = 0.016), ස්ට්‍රෙප්ටොබැක්ටීරියම් (ප්‍රොපියොනික් අම්ලය සමඟ සහසම්බන්ධ, r = 0.327) දක්නට ලැබුණි. , P = 0.005; බියුටරික් අම්ලය සමඟ සහසම්බන්ධ, r = 0.374, P = 0.001; isobutyric අම්ලය සමඟ සහසම්බන්ධ වේ, r = 0.329, P = 0.005), Howardella (propionic අම්ලය සමඟ සහසම්බන්ධ වේ, r = 0.242, P = 0.041), Raoultella (propionate සමඟ සහසම්බන්ධ වේ, r = 0.249, P = 0.035), සහ Candidatus Arthromitus (isobutyric අම්ලය සමඟ සහසම්බන්ධ වේ, r = 0.302, P = 0.010) ET හි අඩු වන අතර මල SCFA මට්ටම් සමඟ ධනාත්මකව සහසම්බන්ධ වේ. කෙසේ වෙතත්, Stenotropomonas බහුලත්වය ET හි වැඩි වූ අතර මල isobutyrate මට්ටම් සමඟ සෘණාත්මකව සහසම්බන්ධ විය (r = -0.250, P = 0.034). FDR ගැලපීමෙන් පසුව, Faecalibacterium, Catenibacter සහ SCFA අතර සහසම්බන්ධය පමණක් සැලකිය යුතු ලෙස පැවතුනි (P ≤ 0.045) (රූපය 4 සහ අතිරේක වගුව 5).
ET සහ HC වල සහසම්බන්ධතා විශ්ලේෂණය. FDR ගැලපීමෙන් පසු, ෆේකලිබැක්ටීරියම් (බියුටේ්‍රට් සමඟ ධනාත්මකව සම්බන්ධ) සහ ස්ට්‍රෙප්ටොබැක්ටීරියම් (ප්‍රොපියොනේට්, බියුටේ්‍රට් සහ අයිසොබියුටේ්‍රට් සමඟ ධනාත්මකව සම්බන්ධ) බහුලත්වය ET හි අඩු වී ඇති බවත් මල SCFA මට්ටම් සමඟ ධනාත්මකව සම්බන්ධ වී ඇති බවත් සොයා ගන්නා ලදී. b ET සහ PD වල සහසම්බන්ධතා විශ්ලේෂණය. FDR ගැලපීමෙන් පසු, සැලකිය යුතු සම්බන්ධතා කිසිවක් හමු නොවීය. ET අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීම, පාකින්සන් රෝගය, සෞඛ්‍ය සම්පන්න HC පාලනය, SCFA. සැලකිය යුතු වෙනස්කම් *P < 0.05 සහ **P < 0.01 මගින් දැක්වේ.
ET එදිරිව PD විශ්ලේෂණය කිරීමේදී, ක්ලොස්ට්‍රිඩියම් ට්‍රයිකොෆයිටන් ET හි වැඩි වී ඇති බවත් ෆීකල් අයිසොවලරික් අම්ලය (r = -0.238, P = 0.041) සහ අයිසොබියුට්රික් අම්ලය (r = -0.257, P = 0.027) සමඟ සහසම්බන්ධ වී ඇති බවත් සොයා ගන්නා ලදී. ). FDR ගැලපීමෙන් පසුව, එක්කෝ සැලකිය යුතු ලෙස පැවතුනි (P≥0.295) (රූපය 4 සහ අතිරේක වගුව 5).
මෙම අධ්‍යයනය, CU සහ PD රෝගීන් හා සසඳන විට ET රෝගීන්ගේ බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීවයේ වෙනස්කම් සහ රෝග ලක්ෂණවල බරපතලකම සමඟ මළපහ SCFA මට්ටම් පරීක්ෂා කරන සහ ඒවා සහසම්බන්ධ කරන පුළුල් අධ්‍යයනයකි. ET රෝගීන් තුළ මළපහ SCFA මට්ටම් අඩු වී ඇති බවත්, සායනික බරපතලකම සහ බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීවයේ නිශ්චිත වෙනස්කම් සමඟ සම්බන්ධ වී ඇති බවත් අපට පෙනී ගියේය. කෙටි දාම මේද අම්ල (SCFA) සමුච්චිත මළපහ මට්ටම් ET GC සහ PD වලින් වෙන්කර හඳුනා ගනී.
GC රෝගීන් හා සසඳන විට, ET රෝගීන්ට ප්‍රොපියොනික්, බියුටිරික් සහ අයිසොබියුටිරික් අම්ලවල අඩු මළපහ මට්ටම් ඇත. ප්‍රොපියොනික්, බියුටිරික් සහ අයිසොබියුටිරික් අම්ල සංයෝජනය ET සහ HC අතර AUC 0.751 (95% CI: 0.634–0.867), සංවේදීතාව 74.3% සහ නිශ්චිතතාව 72.9% කින් වෙන්කර හඳුනා ගත් අතර, එමඟින් ET හි විභව භූමිකාව සඳහා රෝග විනිශ්චය ජෛව සලකුණු ලෙස ඒවායේ භාවිතය පෙන්නුම් කරයි. වැඩිදුර විශ්ලේෂණයෙන් පෙන්නුම් කළේ මල ප්‍රොපියොනික් අම්ල මට්ටම් Wexner ලකුණු සහ SCOPA-AUT ලකුණු සමඟ සෘණාත්මකව සහසම්බන්ධ වී ඇති බවයි. මළ අයිසොබියුටිරික් අම්ල මට්ටම් FTM ලකුණු සමඟ ප්‍රතිලෝමව සහසම්බන්ධ විය. අනෙක් අතට, ET හි බියුටිරේට් මට්ටම් අඩුවීම SCFA නිපදවන ක්ෂුද්‍රජීව, ෆේකලිබැක්ටීරියම් සහ කැටගරිබැක්ටර් බහුලත්වයේ අඩුවීමක් සමඟ සම්බන්ධ විය. ඊට අමතරව, ET හි කැටෙනිබැක්ටර් බහුලත්වය අඩුවීම මල ප්‍රොපියොනික් සහ අයිසොබියුටිරික් අම්ල මට්ටම් අඩුවීම සමඟ ද සම්බන්ධ විය.
මහා අන්ත්‍රයේ නිපදවන බොහෝ SCFAs, ප්‍රධාන වශයෙන් H+-යැපෙන හෝ සෝඩියම්-යැපෙන මොනොකාබොක්සිලේට් ප්‍රවාහනය කරන්නන් හරහා කොලනොසයිට් මගින් අවශෝෂණය කර ගනු ලැබේ. අවශෝෂණය කරන ලද කෙටි-දාම මේද අම්ල කොලනොසයිට් සඳහා ශක්ති ප්‍රභවයක් ලෙස භාවිතා කරන අතර, කොලනොසයිට් වල පරිවෘත්තීය නොවන ඒවා ද්වාර සංසරණයට ප්‍රවාහනය කරනු ලැබේ 18. SCFAs බඩවැල් චලනයට බලපෑම් කළ හැකිය, බඩවැල් බාධක ක්‍රියාකාරිත්වය වැඩි දියුණු කළ හැකි අතර ධාරක පරිවෘත්තීය හා ප්‍රතිශක්තියට බලපෑම් කළ හැකිය 19. HCs17 හා සසඳන විට PD රෝගීන් තුළ බියුටේට්, ඇසිටේට් සහ ප්‍රොපියොනේට් වල මල සාන්ද්‍රණය අඩු වී ඇති බව කලින් සොයා ගන්නා ලදී, එය අපගේ ප්‍රතිඵලවලට අනුකූල වේ. අපගේ අධ්‍යයනයෙන් ET රෝගීන් තුළ SCFAs හි අඩුවීමක් සොයා ගන්නා ලදී, නමුත් ET හි ව්‍යාධි විද්‍යාවේ SCFAs වල කාර්යභාරය ගැන දන්නේ අල්ප වශයෙනි. බියුටේට් සහ ප්‍රොපියොනේට් GPCR වලට බන්ධනය විය හැකි අතර MAPK සහ NF-κB20 සංඥා කිරීම වැනි GPCR-යැපෙන සංඥා වලට බලපෑම් කළ හැකිය. බඩවැල්-මොළයේ අක්ෂයේ මූලික සංකල්පය නම්, බඩවැල් ක්ෂුද්‍ර ජීවීන් විසින් ස්‍රාවය කරන SCFAs ධාරක සංඥාකරණයට බලපෑම් කළ හැකි අතර එමඟින් බඩවැල් සහ මොළයේ ක්‍රියාකාරිත්වයට බලපෑම් කළ හැකි බවයි. බියුටයිරේට් සහ ප්‍රොපියොනේට් හිස්ටෝන් ඩීඇසිටිලේස් (HDAC) ක්‍රියාකාරිත්වයට ප්‍රබල නිෂේධනීය බලපෑම් ඇති කරන අතර බියුටයිරේට් පිටපත් කිරීමේ සාධක සඳහා ලිගන්ඩයක් ලෙසද ක්‍රියා කළ හැකි බැවින්, ඒවා ධාරක පරිවෘත්තීය ක්‍රියාවලිය, අවකලනය සහ ප්‍රගුණනය කෙරෙහි පුළුල් බලපෑම් ඇති කරයි, ප්‍රධාන වශයෙන් ජාන නියාමනය කෙරෙහි ඒවායේ බලපෑම නිසාය22. SCFA සහ ස්නායු පරිහානීය රෝග වලින් ලැබෙන සාක්ෂි මත පදනම්ව, PD23,24,25 හි ඩොපමිනර්ජික් නියුරෝන මරණයට මැදිහත් විය හැකි දුර්වල HDAC ක්‍රියාකාරකම් නිවැරදි කිරීමේ හැකියාව නිසා බියුටයිරේට් චිකිත්සක අපේක්ෂකයෙකු ලෙස සැලකේ. සත්ව අධ්‍යයනයන් මගින් ඩොපමිනර්ජික් නියුරෝන පරිහානිය වැළැක්වීමට සහ PD ආකෘතිවල චලන ආබාධ වැඩි දියුණු කිරීමට බියුටිරික් අම්ලයේ හැකියාව ද පෙන්නුම් කර ඇත26,27. ප්‍රොපියොනික් අම්ලය ගිනි අවුලුවන ප්‍රතිචාර සීමා කිරීමට සහ BBB හි අඛණ්ඩතාව ආරක්ෂා කිරීමට සොයාගෙන ඇත28,29. PD ආකෘති 30 හි රොටෙනෝන් විෂ වීමට ප්‍රතිචාර වශයෙන් ප්‍රොපියොනික් අම්ලය ඩොපමිනර්ජික් නියුරෝන වල පැවැත්ම ප්‍රවර්ධනය කරන බවත්, ප්‍රොපියොනික් අම්ලයේ මුඛ පරිපාලනය PD 31 සමඟ මීයන් තුළ ඩොපමිනර්ජික් නියුරෝන නැතිවීම සහ මෝටර් ඌනතාවයන් බේරා ගන්නා බවත් අධ්‍යයනයන් පෙන්වා දී ඇත. අයිසොබියුට්රික් අම්ලයේ ක්‍රියාකාරිත්වය ගැන එතරම් දැනුමක් නැත. කෙසේ වෙතත්, මෑත කාලීන අධ්‍යයනයකින් හෙළි වූයේ B. ඕවල් සමඟ මීයන් යටත් විජිතකරණය කිරීමෙන් බඩවැල් SCFA අන්තර්ගතය (ඇසිටේට්, ප්‍රොපියොනේට්, අයිසොබියුටයිරේට් සහ අයිසොවලරේට් ඇතුළුව) සහ බඩවැල් GABA සාන්ද්‍රණය වැඩි වන බවයි, එමඟින් බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීව සහ බඩවැල් SCFA අතර සම්බන්ධතාවයක් ස්ථාපිත වී ඇති බව ඉස්මතු කරයි. ස්නායු සම්ප්‍රේෂකවල සාන්ද්‍රණය32. ET හි, මස්තිෂ්කයේ අසාමාන්‍ය ව්යාධිජනක වෙනස්කම් අතරට පර්කින්ජේ සෛල අක්ෂොන් සහ ඩෙන්ඩ්‍රයිට් වල වෙනස්කම්, පර්කින්ජේ සෛල විස්ථාපනය හා නැතිවීම, කූඩ සෛල අක්ෂොන්වල වෙනස්කම්, පර්කින්ජේ සෛල ව්‍යාප්තිය සමඟ ආරෝහණ තන්තු සම්බන්ධතාවල අසාමාන්‍යතා සහ දන්ත අස්ථි න්‍යෂ්ටිවල GABA ප්‍රතිග්‍රාහකවල වෙනස්කම් ඇතුළත් වේ. එය මස්තිෂ්කයෙන් GABAergic ප්‍රතිදානය අඩුවීමට හේතු වේ3,4,33. SCFAs පර්කින්ජේ සෛල ස්නායු පරිහානියට සම්බන්ධ වී මස්තිෂ්ක GABA නිෂ්පාදනය අඩු වේද යන්න තවමත් පැහැදිලි නැත. අපගේ ප්‍රතිඵල SCFA සහ ET අතර ශක්තිමත් සම්බන්ධතාවයක් යෝජනා කරයි, නමුත් හරස්කඩ අධ්‍යයන සැලසුම SCFA සහ ET හි රෝග ක්‍රියාවලිය අතර හේතු සම්බන්ධතාවය පිළිබඳ කිසිදු නිගමනවලට ඉඩ නොදේ; මල SCFA වල අනුක්‍රමික මිනුම් මෙන්ම යාන්ත්‍රණයන් පරීක්ෂා කරන සත්ව අධ්‍යයනයන් ඇතුළුව තවදුරටත් කල්පවත්නා පසු විපරම් අධ්‍යයනයන් අවශ්‍ය වේ.
SCFA මගින් මහා අන්ත්‍රයේ සිනිඳු මාංශ පේශි හැකිලීම උත්තේජනය කරන බව සැලකේ34. SCFA නොමැතිකම මලබද්ධයේ රෝග ලක්ෂණ තවත් උග්‍ර කරනු ඇති අතර, SCFA සමඟ අතිරේකය මගින් මලබද්ධයේ PD35 රෝග ලක්ෂණ වැඩි දියුණු කළ හැකිය. අපගේ ප්‍රතිඵල මගින් ET රෝගීන් තුළ මලබද්ධය අඩුවීම සහ මලබද්ධය වැඩි වීම සහ ස්වයංක්‍රීය අක්‍රියතාව අතර සැලකිය යුතු සම්බන්ධතාවයක් ද පෙන්නුම් කරයි. එක් සිද්ධි වාර්තාවකින් හෙළි වූයේ ක්ෂුද්‍රජීව බද්ධ කිරීම රෝගියා 7 තුළ අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීම සහ කෝපයට පත් බඩවැල් සින්ඩ්‍රෝමය යන දෙකම වැඩිදියුණු කළ බවයි, එය බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීව සහ ET අතර සමීප සම්බන්ධතාවයක් තවදුරටත් යෝජනා කරයි. එබැවින්, මල SCFA/ක්ෂුද්‍රජීව ධාරක බඩවැල් චලනය සහ ස්වයංක්‍රීය ස්නායු පද්ධතියේ ක්‍රියාකාරිත්වයට බලපෑම් කළ හැකි බව අපි විශ්වාස කරමු.
ET හි මළපහ SCFA මට්ටම් අඩුවීම Faecalibacterium (බියුටයිරේට් සමඟ සම්බන්ධ) සහ Streptobacterium (ප්‍රොපියොනේට්, බියුටයිරේට් සහ අයිසොබියුටයිරේට් සමඟ සම්බන්ධ) අඩුවීම සමඟ සම්බන්ධ වී ඇති බව අධ්‍යයනයෙන් සොයා ගන්නා ලදී. FDR නිවැරදි කිරීමෙන් පසුව, මෙම සම්බන්ධතාවය සැලකිය යුතු ලෙස පවතී. Faecalibacterium සහ Streptobacterium යනු SCFA නිපදවන ක්ෂුද්‍ර ජීවීන් වේ. Faecalibacterium බියුටයිරේට් නිපදවන ක්ෂුද්‍ර ජීවියෙකු ලෙස දන්නා අතර, කැටෙනිබැක්ටර් පැසවීමේ ප්‍රධාන නිෂ්පාදන වන්නේ ඇසිටේට්, බියුටයිරේට් සහ ලැක්ටික් අම්ලයයි37. ET සහ HC කාණ්ඩ දෙකෙන්ම 100% ක Faecalibacterium අනාවරණය විය; ET කාණ්ඩයේ මධ්‍ය සාපේක්ෂ බහුලත්වය 2.06% ක් වූ අතර HC කාණ්ඩයේ 3.28% ක් (LDA 3.870) විය. කාණ්ඩයේ බැක්ටීරියාව HC කාණ්ඩයේ 21.6% (8/37) කින් සහ ET කාණ්ඩයේ 1 සාම්පලයකින් පමණක් (1/35) අනාවරණය විය. ET හි ස්ට්‍රෙප්ටොබැක්ටීරියා අඩුවීම සහ හඳුනා නොගැනීම රෝගයේ ව්‍යාධිජනක බව සමඟ සහසම්බන්ධයක් ද පෙන්නුම් කළ හැකිය. HC කාණ්ඩයේ කැටෙනිබැක්ටර් විශේෂවල මධ්‍ය සාපේක්ෂ බහුලත්වය 0.07% (LDA 2.129) විය. ඊට අමතරව, ලැක්ටික් අම්ල බැක්ටීරියා මල බියුටයිරේට් වල වෙනස්කම් සමඟ සම්බන්ධ විය (FDR ගැලපීමෙන් පසු P=0.016, P=0.096), සහ ආතරයිටිස් අපේක්ෂකයා අයිසොබියුටයිරේට් වල වෙනස්කම් සමඟ සම්බන්ධ විය (FDR ගැලපීමෙන් පසු P=0.016, P=0.072). FDR නිවැරදි කිරීමෙන් පසුව, සහසම්බන්ධතා ප්‍රවණතාවය පමණක් ඉතිරිව ඇති අතර එය සංඛ්‍යානමය වශයෙන් වැදගත් නොවේ. ලැක්ටොබැසිලි SCFA (ඇසිටික් අම්ලය, ප්‍රොපියොනික් අම්ලය, අයිසොබියුට්රික් අම්ලය, බියුට්රික් අම්ලය) නිෂ්පාදකයින් ලෙසද හැඳින්වේ 38 සහ කැන්ඩිඩටස් ආත්‍රොමිටස් යනු T සහායක 17 (Th17) සෛල විභේදනයේ නිශ්චිත ප්‍රේරකයකි, Th1/2 සහ Tregs ප්‍රතිශක්තිකරණ සමතුලිතතාවය /Th1739 සමඟ සම්බන්ධ වේ. . මෑත කාලීන අධ්‍යයනයකින් පෙනී යන්නේ මල ව්‍යාජ ආතරයිටිස් මට්ටම් ඉහළ යාම මහා බඩවැලේ දැවිල්ල, බඩවැල් බාධක අක්‍රියතාව සහ පද්ධතිමය දැවිල්ලට දායක විය හැකි බවයි 40. PD හා සසඳන විට ET හි ක්ලොස්ට්‍රිඩියම් ට්‍රයිකොයිඩ් මට්ටම් වැඩි විය. ක්ලොස්ට්‍රිඩියම් ට්‍රයිකොයිඩ් බහුලත්වය අයිසොවලරික් අම්ලය සහ අයිසොබියුට්රික් අම්ලය සමඟ සෘණාත්මකව සහසම්බන්ධ වී ඇති බව සොයා ගන්නා ලදී. FDR ගැලපීමෙන් පසුව, දෙකම සැලකිය යුතු ලෙස පැවතුනි (P≥0.295). ක්ලොස්ට්‍රිඩියම් පයිලෝසම් යනු දැවිල්ල සමඟ සම්බන්ධ වී ඇති බව දන්නා බැක්ටීරියාවක් වන අතර බඩවැල් බාධක අක්‍රියතාවයට දායක විය හැකිය41. අපගේ පෙර අධ්‍යයනය ET8 රෝගීන්ගේ බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීවයේ වෙනස්කම් වාර්තා කළේය. මෙහිදී අපි ET හි SCFA හි වෙනස්කම් ද වාර්තා කරන අතර බඩවැල් ඩිස්බියෝසිස් සහ SCFA හි වෙනස්කම් අතර සම්බන්ධයක් හඳුනා ගනිමු. SCFA මට්ටම් අඩුවීම ET හි බඩවැල් ඩිස්බියෝසිස් සහ වෙව්ලීමේ බරපතලකම සමඟ සමීපව සම්බන්ධ වේ. අපගේ ප්‍රතිඵලවලින් පෙනී යන්නේ ET හි ව්‍යාධිජනකය සඳහා බඩවැල්-මොළයේ අක්ෂය වැදගත් කාර්යභාරයක් ඉටු කළ හැකි බවයි, නමුත් සත්ව ආකෘති පිළිබඳ වැඩිදුර අධ්‍යයනයන් අවශ්‍ය වේ.
PD රෝගීන් හා සසඳන විට, ET රෝගීන්ගේ මළපහවල අයිසොවලරික් සහ අයිසොබියුට්රික් අම්ල මට්ටම අඩුය. 0.743 (95% CI: 0.629–0.857) AUC, 74.3% ක සංවේදීතාව සහ 62.9% ක නිශ්චිතතාවක් සහිත PD හි ET ලෙස හඳුනාගත් අයිසොවලරික් අම්ලය සහ අයිසොබියුට්රික් අම්ලයේ සංයෝජනය, ET හි අවකල රෝග විනිශ්චය කිරීමේදී ජෛව සලකුණු ලෙස ඔවුන්ගේ විභව භූමිකාව යෝජනා කරයි. . ෆීකල් අයිසොවලරික් අම්ල මට්ටම් FTM සහ TETRAS ලකුණු සමඟ ප්‍රතිලෝමව සහසම්බන්ධ විය. ෆීකල් අයිසොබියුට්රික් අම්ල මට්ටම් FTM ලකුණු සමඟ ප්‍රතිලෝමව සහසම්බන්ධ විය. අයිසොබියුට්රික් අම්ල මට්ටම් අඩුවීම කැටොබැක්ටීරියා බහුලත්වය අඩුවීම සමඟ සම්බන්ධ විය. අයිසොවලරික් අම්ලය සහ අයිසොබියුට්රික් අම්ලයේ ක්‍රියාකාරිත්වය පිළිබඳ දැනුම අල්පය. පෙර අධ්‍යයනයකින් පෙන්නුම් කළේ B. ovale සමඟ මීයන් යටත් විජිතකරණය කිරීමෙන් බඩවැල් SCFAs (ඇසිටේට්, ප්‍රොපියොනේට්, අයිසොබියුටයිරේට් සහ අයිසොවලරේට් ඇතුළුව) සහ බඩවැල් GABA සාන්ද්‍රණයන් ප්‍රමාණය වැඩි වූ බවත්, ක්ෂුද්‍රජීව සහ බඩවැල් SCFA/ස්නායු සම්ප්‍රේෂක සාන්ද්‍රණයන් අතර බඩවැල් සම්බන්ධතාවය ඉස්මතු කරන බවත්ය. සිත්ගන්නා කරුණ නම්, නිරීක්ෂණය කරන ලද අයිසොබියුට්රික් අම්ල මට්ටම් PD සහ HC කාණ්ඩ අතර සමාන වූ නමුත් ET සහ PD (හෝ HC) කාණ්ඩ අතර වෙනස් විය. අයිසොබියුට්රික් අම්ලයට 0.718 (95% CI: 0.599–0.836) AUC සමඟ ET සහ PD අතර වෙනස හඳුනාගත හැකි අතර 0.655 (95% CI: 0.525–0.786) AUC සමඟ ET සහ NC හඳුනාගත හැකිය. ඊට අමතරව, අයිසොබියුට්රික් අම්ල මට්ටම් කම්පන බරපතලකම සමඟ සහසම්බන්ධ වන අතර ET සමඟ එහි සම්බන්ධතාවය තවදුරටත් ශක්තිමත් කරයි. මුඛ අයිසොබියුට්රික් අම්ලය ET රෝගීන් තුළ කම්පනයේ බරපතලකම අඩු කළ හැකිද යන ප්‍රශ්නය තවදුරටත් අධ්‍යයනය කළ යුතුය.
මේ අනුව, ET රෝගීන් තුළ මළපහ SCFA අන්තර්ගතය අඩු වන අතර එය ET හි සායනික බරපතලකම සහ බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීවයේ නිශ්චිත වෙනස්කම් සමඟ සම්බන්ධ වේ. මළපහ ප්‍රොපියොනේට්, බියුටයිරේට් සහ අයිසොබියුටයිරේට් ET සඳහා රෝග විනිශ්චය ජෛව සලකුණු විය හැකි අතර, අයිසොබියුටයිරේට් සහ අයිසොවලරේට් ET සඳහා අවකල රෝග විනිශ්චය ජෛව සලකුණු විය හැකිය. අනෙකුත් SCFA වල වෙනස්කම් වලට වඩා ET සඳහා මළපහ අයිසොබියුටයිරේට් වල වෙනස්කම් වඩාත් නිශ්චිත විය හැකිය.
අපගේ අධ්‍යයනයට සීමාවන් කිහිපයක් තිබේ. පළමුව, ආහාර රටා සහ ආහාර මනාපයන් ක්ෂුද්‍රජීව ප්‍රකාශනයට බලපෑම් කළ හැකිය, විවිධ ජනගහනයන්හි විශාල අධ්‍යයන සාම්පල අවශ්‍ය වන අතර, අනාගත අධ්‍යයනයන් මගින් ආහාර සංඛ්‍යාත ප්‍රශ්නාවලිය වැනි පුළුල් හා ක්‍රමානුකූල ආහාර සමීක්ෂණ හඳුන්වා දිය යුතුය. දෙවනුව, හරස්කඩ අධ්‍යයන සැලසුම මඟින් SCFA සහ ET හි රෝග ක්‍රියාවලිය අතර හේතු සම්බන්ධතාවයක් පිළිබඳ ඕනෑම නිගමන වළක්වයි. මල SCFA වල අනුක්‍රමික මිනුම් සමඟ තවදුරටත් දිගුකාලීන පසු විපරම් අධ්‍යයනයන් අවශ්‍ය වේ. තෙවනුව, මල SCFA මට්ටම්වල රෝග විනිශ්චය සහ අවකල රෝග විනිශ්චය හැකියාවන් ET, HC සහ PD වලින් ස්වාධීන සාම්පල භාවිතයෙන් වලංගු කළ යුතුය. අනාගතයේදී වඩාත් ස්වාධීන මළපහ සාම්පල පරීක්ෂා කළ යුතුය. අවසාන වශයෙන්, අපගේ කණ්ඩායමේ PD ඇති රෝගීන්ට ET රෝගීන්ට වඩා සැලකිය යුතු ලෙස කෙටි රෝග කාලසීමාවක් තිබුණි. අපි ප්‍රධාන වශයෙන් වයස, ස්ත්‍රී පුරුෂ භාවය සහ BMI අනුව ET, PD සහ HC ගැලපුවෙමු. ET කාණ්ඩය සහ PD කාණ්ඩය අතර රෝග පාඨමාලාවේ වෙනස සැලකිල්ලට ගෙන, වැඩිදුර සංසන්දනය සඳහා අපි මුල් PD රෝගීන් 33 දෙනෙකු සහ ET රෝගීන් 16 දෙනෙකු (රෝග කාලය ≤3 අවුරුදු) අධ්‍යයනය කළෙමු. SCFA හි කණ්ඩායම් අතර වෙනස්කම් සාමාන්‍යයෙන් අපගේ ප්‍රාථමික දත්ත සමඟ අනුකූල විය. ඊට අමතරව, රෝග කාලසීමාව සහ SCFA හි වෙනස්කම් අතර කිසිදු සහසම්බන්ධයක් අපට හමු නොවීය. කෙසේ වෙතත්, අනාගතයේදී, විශාල සාම්පලයක වලංගුකරණය සම්පූර්ණ කිරීම සඳහා කෙටි රෝග කාල සීමාවක් සහිත මුල් අවධියේදී PD සහ ET රෝගීන් බඳවා ගැනීම වඩාත් සුදුසුය.
ෂැංහයි ජියාඕ ටොං විශ්ව විද්‍යාලයේ වෛද්‍ය විද්‍යාලයට (RHEC2018-243) අනුබද්ධ රුයිජින් රෝහලේ ආචාර ධර්ම කමිටුව විසින් අධ්‍යයන ප්‍රොටෝකෝලය අනුමත කරන ලදී. සියලුම සහභාගිවන්නන්ගෙන් ලිඛිත දැනුම්වත් කැමැත්ත ලබා ගන්නා ලදී.
2019 ජනවාරි සිට 2022 දෙසැම්බර් දක්වා කාලය තුළ, ෂැංහයි ජියාඕ ටොං විශ්ව විද්‍යාල වෛද්‍ය විද්‍යාලයට අනුබද්ධ රුයිජින් රෝහලේ චලන ආබාධ මධ්‍යස්ථාන සායනයෙන් විෂයයන් 109ක් (ET 37, PD 37, සහ HC 35) මෙම අධ්‍යයනයට ඇතුළත් කරන ලදී. නිර්ණායක වූයේ: (1) වයස අවුරුදු 25-85, (2) MDS වැඩ කණ්ඩායම් නිර්ණායක 42 අනුව ET රෝගීන් හඳුනා ගන්නා ලද අතර MDS නිර්ණායක 43 අනුව PD රෝග විනිශ්චය කරන ලදී, (3) සියලුම රෝගීන් පුටුවට පෙර PD විරෝධී ඖෂධ ලබා නොගත්හ. සාම්පල එකතු කිරීම. (4) ET කණ්ඩායම මළපහ සාම්පල එකතු කිරීමට පෙර β-බ්ලෝකර් පමණක් හෝ අදාළ ඖෂධ ලබා ගත්තේ නැත. වයස, ස්ත්‍රී පුරුෂ භාවය සහ ශරීර ස්කන්ධ දර්ශකය (BMI) ට ගැලපෙන HCs ද තෝරා ගන්නා ලදී. බැහැර කිරීමේ නිර්ණායක වූයේ: (1) නිර්මාංශිකයින්, (2) දුර්වල පෝෂණය, (3) ආමාශ ආන්ත්‍රික පත්රිකාවේ නිදන්ගත රෝග (ගිනි අවුලුවන බඩවැල් රෝග, ආමාශයික හෝ duodenal වණ ඇතුළුව), (4) දරුණු නිදන්ගත රෝග (මාරාන්තික පිළිකා ඇතුළුව), හෘදයාබාධ, වකුගඩු අකර්මණ්‍ය වීම, රක්තපාත රෝග) (5) ප්‍රධාන ආමාශ ආන්ත්‍රික සැත්කම්වල ඉතිහාසය, (6) නිදන්ගත හෝ නිතිපතා යෝගට් පරිභෝජනය, (7) මාස 1 ක් සඳහා ඕනෑම ප්‍රෝබියොටික් හෝ ප්‍රතිජීවක භාවිතය, (8) කෝටිකොස්ටෙරොයිඩ්, ප්‍රෝටෝන පොම්ප නිෂේධක, ස්ටැටින්, මෙට්ෆෝමින්, ප්‍රතිශක්තිකරණ මර්දන ඖෂධ හෝ පිළිකා නාශක ඖෂධ නිදන්ගත භාවිතය සහ (9) සායනික අත්හදා බැලීම්වලට බාධා කරන දරුණු සංජානන දුර්වලතා.
සියලුම විෂයයන් BMI ගණනය කිරීම සඳහා වෛද්‍ය ඉතිහාසය, බර සහ උස තොරතුරු ලබා දුන් අතර, හැමිල්ටන් කාංසාව ශ්‍රේණිගත කිරීමේ පරිමාණය (HAMA) 44 කාංසාව ලකුණු, හැමිල්ටන් අවපාත ශ්‍රේණිගත කිරීමේ පරිමාණය-17 ලකුණු (HAMD-17) 45 වැනි ස්නායු රෝග පරීක්ෂණයකට සහ සායනික තක්සේරුවකට භාජනය විය. වෙක්ස්නර් මලබද්ධය පරිමාණය 46 සහ බ්‍රිස්ටල් මලපහ පරිමාණය 47 භාවිතා කරමින් මානසික අවපීඩනය, මලබද්ධයේ බරපතලකම සහ කුඩා-මානසික රාජ්‍ය පරීක්ෂණය (MMSE) 48 භාවිතා කරමින් සංජානන කාර්ය සාධනය. පාකින්සන් රෝගයේ ස්වයංක්‍රීය රෝග ලක්ෂණ තක්සේරු කිරීමේ පරිමාණය (SCOPA-AUT) 49 ET සහ PD රෝගීන්ගේ ස්වයංක්‍රීය අක්‍රියතාව පරීක්ෂා කළේය. Fana-Tolos-Marin සායනික කම්පන ශ්‍රේණිගත කිරීමේ පරිමාණය (FTM) සහ අත්‍යවශ්‍ය කම්පන ශ්‍රේණිගත කිරීමේ පරිමාණය (TETRAS) 50 ET රෝගීන් තුළ කම්පන අධ්‍යයන කණ්ඩායම (TRG) 50 පරීක්ෂා කරන ලදී; එක්සත් පාකින්සන් රෝග සංගමය විසින් අනුග්‍රහය දක්වන ලද කිංසන් රෝග ශ්‍රේණිගත කිරීමේ පරිමාණය (MDS-); UPDRS අනුවාදය 51 සහ Hoehn and Yahr (HY) අනුවාදය 52 පරීක්ෂා කරන ලදී.
සෑම සහභාගිවන්නෙකුටම උදෑසන මල එකතු කිරීමේ බහාලුමක් භාවිතයෙන් මල සාම්පලයක් එකතු කරන ලෙස ඉල්ලා සිටියේය. බහාලුම් අයිස් වලට මාරු කර සැකසීමට පෙර -80°C හි ගබඩා කරන්න. ටියැන්ජීන් ජෛව තාක්‍ෂණ (ෂැංහයි) සමාගමේ සාමාන්‍ය මෙහෙයුම් වලට අනුව SCFA විශ්ලේෂණය සිදු කරන ලදී. එක් එක් විෂයයෙන් නැවුම් මල සාම්පල මිලිග්‍රෑම් 400 ක් එකතු කර ඇඹරීමෙන් හා ශබ්ද විකාශනයෙන් පසු SCFA භාවිතා කර විශ්ලේෂණය කරන ලදී. මළපහ වල තෝරාගත් SCFA වායු වර්ණදේහ-ස්කන්ධ වර්ණාවලීක්ෂය (GC-MS) සහ ද්‍රව වර්ණදේහ-ටැන්ඩම් MS (LC-MS/MS) භාවිතයෙන් විශ්ලේෂණය කරන ලදී.
නිෂ්පාදකයාගේ උපදෙස් අනුව QIAamp® Fast DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Hilden, Germany) භාවිතයෙන් 200 mg සාම්පල වලින් DNA නිස්සාරණය කරන ලදී. V3-V4 කලාපය විස්තාරණය කිරීමෙන් මළපහ වලින් හුදකලා වූ DNA මත 16 S rRNA ජානය අනුක්‍රමණය කිරීමෙන් ක්ෂුද්‍රජීවී සංයුතිය තීරණය කරන ලදී. 1.2% ඇගරෝස් ජෙල් මත සාම්පලය ධාවනය කිරීමෙන් DNA පරීක්ෂා කරන්න. විශ්වීය බැක්ටීරියා ප්‍රයිමර් (357 F සහ 806 R) සහ Novaseq වේදිකාවේ ඉදිකරන ලද ද්වි-පියවර ඇම්ප්ලිකන් පුස්තකාලයක් භාවිතයෙන් 16S rRNA ජානයේ පොලිමරේස් දාම ප්‍රතික්‍රියාව (PCR) විස්තාරණය සිදු කරන ලදී.
අඛණ්ඩ විචල්‍යයන් මධ්‍යන්‍ය ± සම්මත අපගමනය ලෙස ප්‍රකාශ වන අතර, වර්ගීකරණ විචල්‍යයන් සංඛ්‍යා සහ ප්‍රතිශත ලෙස ප්‍රකාශ වේ. විචල්‍යතාවයන්හි සමජාතීයතාවය පරීක්ෂා කිරීම සඳහා අපි ලෙවීන්ගේ පරීක්ෂණය භාවිතා කළෙමු. විචල්‍යයන් සාමාන්‍යයෙන් බෙදා හරිනු ලැබුවහොත් ද්වි-වලිග t පරීක්ෂණ හෝ විචල්‍යතා විශ්ලේෂණය (ANOVA) සහ සාමාන්‍යභාවය හෝ සමජාතීයතා උපකල්පන උල්ලංඝනය වී ඇත්නම් පරාමිතික නොවන Mann-Whitney U පරීක්ෂණ භාවිතා කරමින් සැසඳීම් සිදු කරන ලදී. ආකෘතියේ රෝග විනිශ්චය කාර්ය සාධනය ප්‍රමාණනය කිරීමට සහ HC හෝ PD ඇති අයගෙන් ET රෝගීන් වෙන්කර හඳුනා ගැනීමට SCFA හි හැකියාව පරීක්ෂා කිරීමට අපි ග්‍රාහක මෙහෙයුම් ලක්ෂණ (ROC) වක්‍රය (AUC) යටතේ ඇති ප්‍රදේශය භාවිතා කළෙමු. SCFA සහ සායනික බරපතලකම අතර සම්බන්ධතාවය පරීක්ෂා කිරීම සඳහා, අපි Spearman සහසම්බන්ධතා විශ්ලේෂණය භාවිතා කළෙමු. 0.05 (ද්වි-පාර්ශ්වික) හි පිහිටුවා ඇති වැදගත්කම මට්ටම (P අගය සහ FDR-P ඇතුළුව) සමඟ SPSS මෘදුකාංගය (අනුවාදය 22.0; SPSS Inc., චිකාගෝ, IL) භාවිතයෙන් සංඛ්‍යානමය විශ්ලේෂණය සිදු කරන ලදී.
16 S අනුපිළිවෙලවල් Trimmomatic (අනුවාදය 0.35), Flash (අනුවාදය 1.2.11), UPARSE (අනුවාදය v8.1.1756), mothur (අනුවාදය 1.33.3) සහ R (අනුවාදය 3.6.3) මෘදුකාංගවල සංයෝජනයක් භාවිතයෙන් විශ්ලේෂණය කරන ලදී. 97% අනන්‍යතාවයක් සහිත මෙහෙයුම් වර්ගීකරණ ඒකක (OTU) ජනනය කිරීම සඳහා UPARSE භාවිතයෙන් Raw 16S rRNA ජාන දත්ත සකසන ලදී. Silva 128 යොමු දත්ත සමුදාය ලෙස භාවිතා කරමින් වර්ගීකරණයන් නිශ්චිත කරන ලදී. තවදුරටත් විශ්ලේෂණය සඳහා සාපේක්ෂ බහුලතා දත්තවල සාමාන්‍ය මට්ටම තෝරා ගන්නා ලදී. 0.05 ක α එළිපත්තක් සහ 2.0 ක බලපෑම් ප්‍රමාණයේ එළිපත්තක් සහිත කණ්ඩායම් (ET vs. HC, ET vs. PD) අතර සංසන්දනයන් සඳහා රේඛීය වෙනස්කම් කිරීමේ විශ්ලේෂණය (LDA) බලපෑම් ප්‍රමාණයේ විශ්ලේෂණය (LEfSE) භාවිතා කරන ලදී. LEfSE විශ්ලේෂණය මගින් හඳුනාගත් වෙනස්කම් කිරීමේ පරම්පරාවන් SCFA හි Spearman සහසම්බන්ධතා විශ්ලේෂණය සඳහා තවදුරටත් භාවිතා කරන ලදී.
අධ්‍යයන සැලසුම පිළිබඳ වැඩිදුර තොරතුරු සඳහා, මෙම ලිපිය හා සම්බන්ධ ස්වාභාවික පර්යේෂණ වාර්තා සාරාංශය බලන්න.
අමු 16S අනුක්‍රමික දත්ත ජෛව තාක්‍ෂණ තොරතුරු සඳහා වූ ජාතික මධ්‍යස්ථානයේ (NCBI) ජෛව ව්‍යාපෘති දත්ත සමුදායේ (SRP438900: PRJNA974928) ගබඩා කර ඇත, URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/study/?acc= SRP438900&o. =acc_s% 3Aa. විද්‍යාත්මක සහයෝගීතා සහ සම්පූර්ණ පර්යේෂණ ව්‍යාපෘති සමඟ අධ්‍යයන හුවමාරු වැනි සාධාරණ ඉල්ලීමක් මත අදාළ කතුවරයාට වෙනත් අදාළ දත්ත ලබා ගත හැකිය. අපගේ අවසරයකින් තොරව තෙවන පාර්ශවයන්ට දත්ත මාරු කිරීමට අවසර නැත.
Trimmomatic (0.35 අනුවාදය), Flash (1.2.11 අනුවාදය), UPARSE (v8.1.1756 අනුවාදය), mothur (1.33.3 අනුවාදය) සහ R (3.6.3 අනුවාදය) සංයෝජනයක් සමඟ පමණක් විවෘත මූලාශ්‍ර කේතය, පෙරනිමි සැකසුම් හෝ "ක්‍රමය" කොටස භාවිතා කරමින්. සාධාරණ ඉල්ලීමක් මත අදාළ කතුවරයාට අමතර පැහැදිලි කිරීමේ තොරතුරු ලබා දිය හැකිය.
ප්‍රදීප් එස් සහ මෙහෙන්නා ආර්. හයිපර්කයිනටික් චලන ආබාධ සහ ඇටැක්සියාවේ ආමාශ ආන්ත්‍රික ආබාධ. පාකින්සන් රෝගයට සම්බන්ධයි. ව්‍යාකූලත්වය. 90, 125–133 (2021).
ලුවී, ඊ.ඩී. සහ ෆවුස්ට්, පී.එල්. අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීමේ ව්‍යාධි විද්‍යාව: ස්නායු පරිහානිය සහ ස්නායු සම්බන්ධතා ප්‍රතිසංවිධානය. නේචර් පාස්ටර් නිරෝල්. 16, 69–83 (2020).
ගිරොනෙල්, ඒ. අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීම ගැබා අක්‍රියතාවයේ ප්‍රාථමික ආබාධයක්ද? ඔව්. ජාත්‍යන්තරත්වය. Rev. Neuroscience. 163, 259–284 (2022).
ඩෝග්‍රා එන්., මනි ආර්.ජේ සහ කටාරා ඩී.පී. බඩවැල්-මොළයේ අක්ෂය: පාකින්සන් රෝගයේ සංඥා කිරීමේ ක්‍රම දෙකක්. සෛලීය අණු. ස්නායු ජීව විද්‍යාව. 42, 315–332 (2022).
ක්විග්ලි, ඊඑම්එම්. ක්ෂුද්‍රජීව-මොළය-බඩවැල් අක්ෂය සහ ස්නායු පරිහානීය රෝග. ධාරාව. නෙල්ලූර්. ස්නායු විද්‍යාව. වාර්තා 17, 94 (2017).
ලියු, XJ, Wu, LH, Xie, WR සහ He, XX මළ ක්ෂුද්‍රජීව බද්ධ කිරීම එකවර රෝගීන් තුළ අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීම සහ කෝපයට පත් බඩවැල් සින්ඩ්‍රෝමය වැඩි දියුණු කරයි. වයෝවෘද්ධ මනෝවිද්‍යාව 20, 796–798 (2020).
ෂැං පී. සහ තවත් අය. අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීමේදී බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීවයේ නිශ්චිත වෙනස්කම් සහ පාකින්සන් රෝගයෙන් ඒවා වෙන්කර හඳුනා ගැනීම. NPJ පාකින්සන් රෝගය. 8, 98 (2022).
ලුඕ එස්, ෂු එච්, ෂැං ජේ සහ වැන්ග් ඩී. ස්නායු-ග්ලියල්-එපිටිලියල් ඒකක නියාමනය කිරීමේදී ක්ෂුද්‍රජීවයේ තීරණාත්මක කාර්යභාරය. ආසාදන වලට ප්‍රතිරෝධය. 14, 5613–5628 (2021).
එමින් ඒ. සහ තවත් අය. ප්‍රගතිශීලී පාකින්සන් රෝගයේ duodenal alpha-synuclein සහ බඩවැල් ග්ලියෝසිස් වල ව්‍යාධි විද්‍යාව. චලනය. ව්‍යාකූලත්වය. https://doi.org/10.1002/mds.29358 (2023).
ස්කොර්වනෙක් එම්. සහ තවත් අය. ඇල්ෆා-සීනියුක්ලීන් 5G4 සඳහා ප්‍රතිදේහ මගින් මහා බඩවැලේ ශ්ලේෂ්මලයේ ප්‍රකාශිත පාකින්සන් රෝගය සහ ප්‍රොඩ්‍රොමල් පාකින්සන් රෝගය හඳුනා ගනී. චලනය. ව්‍යාකූලත්වය. 33, 1366–1368 (2018).
අල්ගාර්නි එම් සහ ෆැසානෝ ඒ. අත්‍යවශ්‍ය වෙව්ලීම සහ පාකින්සන් රෝගයේ අහඹු සිදුවීම. පාකින්සන් රෝගයට සම්බන්ධයි. ව්‍යාකූලත්වය. 46, С101–С104 (2018).
සැම්ප්සන්, TR සහ තවත් අය. බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීව පාකින්සන් රෝගයේ ආකෘතිවල මෝටර් ඌනතාවයන් සහ ස්නායු දැවිල්ල මොඩියුලේට් කරයි. සෛල 167, 1469–1480.e1412 (2016).
Unger, MM et al. කෙටි දාම මේද අම්ල සහ බඩවැල් ක්ෂුද්‍රජීව පාකින්සන් රෝගයෙන් පෙළෙන රෝගීන් සහ වයසට ගැළපෙන පාලනයන් අතර වෙනස් වේ. පාකින්සන් රෝගයට සම්බන්ධයි. ව්‍යාකූලත්වය. 32, 66–72 (2016).
බ්ලීචර් ඊ, ලෙවි එම්, ටැටිරොව්ස්කි ඊ සහ එලිනව් ඊ. ධාරක ප්‍රතිශක්තිකරණ අතුරුමුහුණතේදී ක්ෂුද්‍රජීවය මගින් නියාමනය කරනු ලබන පරිවෘත්තීය. ජේ. ප්‍රතිශක්ති විද්‍යාව. 198, 572–580 (2017).